2016-02-04 王晓峰 石海清 CFDA中国食品药品监管 & [" h# h) A( D6 z8 Y
我国2010版药品GMP 将制药用水的生产和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计、安装、验证、运行和维护等都提出了明确要求。根据药品GMP的要求，北京北大维信生物科技有限公司制定了纯化水系统管理规程和操作SOP，进行了纯化水系统确认、臭氧消毒时间和取样频次评估、纯化水系统质量评估。
北京北大维信生物科技有限公司的纯化水系统分制备设备、输送管路两部分，是重要的公用系统，主要为生产、研发、检验等提供符合制药工艺要求的纯化水。纯化水系统确认后关键试验、评估项目包括以下几个方面：
臭氧水浓度监测试验，通过臭氧消毒效果和时间的测试，确定臭氧消毒时间、臭氧水浓度及达到安全浓度时间，制定臭氧消毒操作程序。
取样频次评估，通过风险因素，评估用水点的风险等级，对不同风险级的取样点，采取不同的监测频次。
纯化水系统质量评估，通过对制备系统运行情况、QC日常监测情况、变更及偏差发生情况，评价纯化水系统及水质的状态。
以上方面是北大维信公司对纯化水系统进行管理的关键组成部分，通过这些确认与评估，证明目前管理水平条件下系统的有效性，能始终如一地提供符合质量标准的纯化水，确保产品质量稳定可靠，并保证所生产的产品符合规定。
臭氧设备确认及臭氧水浓度监测
1. 臭氧消毒系统确认。
将纯化水储罐的水位控制到一定水位，关闭反渗透系统。在PLC控制面板中，将“臭氧发生器”按钮打到开启状态。依次按下臭氧发生器电源开关按钮、臭氧输出调节开关，氧发生器正常运行；向纯化水储罐通臭氧，检查臭氧发生器的进气压力和出气压力，并能检测到臭氧浓度。
2. 臭氧水浓度监测。
通过臭氧水浓度监测试验确定纯化水系统臭氧消毒能够达到消毒效果：水中保持臭氧浓度0.1mg/L～0.5mg/L，维持5min～10min；确定纯化水臭氧浓度达到有效浓度的时间；确定O3分解到安全浓度时间。
（1）臭氧发生时间计算。
通过系统存水量（循环管路、纯化水储罐总和）、臭氧发生器臭氧产量及加臭氧量计算臭氧发生时间（计算公式：臭氧发生时间=加臭氧量×系统存水量÷臭氧产量），其中加臭氧量带入消毒浓度的最高限（1.5mg/L）和最低限（0.5mg/L），得出时间范围。
臭氧发生器臭氧产量为理论产量，无法确认其实际产量；在臭氧发生器制臭氧时，纯化水系统同时循环；为更好的达到消毒效果采用消毒浓度最高限（1.5mg/L）的制臭氧时间。
（2）试验取样。
取样点为储罐底部排水口、总送水口、总回水口。打开臭氧发生器、开始循环时，总送水口、总回水口同时取样，监测纯化水完成一个循环的时间和总回水口最初浓度；监测总送水口臭氧达到有效浓度时间；重点监测总回水口，若总回水口的臭氧浓度能够达到水中臭氧灭菌浓度和维持时间，则系统各用水点都可达到灭菌效果。
（3）试验过程及结论。
制水使纯化水储水罐至中液位，关闭二级反渗透产水、紫外灯灭菌器及各用水点。按规定程序操作臭氧发生器，关闭后运行1小时，开启二级反渗透、紫外灯灭菌器，消毒过程结束。
根据O3浓度检测结果，得出O3浓度—时间曲线，确定达到O3有效浓度时间及O3分解至安全浓度的时间。制定纯化水系统臭氧消毒程序。
纯化水取样点监测频次评估
通过对产品影响程度、使用频次及微生物限度检测结果等项目综合评分的方法，确定用水点的风险等级，依据评估结果调整用水点监测频次，从而改进每月监测一次的取样计划，实现重点监测、高风险监测以及降低监测成本的目的。
制水间取样点直接反应纯化水系统的水质状态，属特别监测点，所以不在评估范围内，按每周一次的频率进行监测。
1. 评估原则[/url]。
依据现行产品的工艺流程和清洁程序，不涉及产品质量影响、作为备用的取样点，产品影响程度评价按最低级评分。在非洁净区，清洁不直接接触产品的物品，产品影响程度按最低级进行评分；功能未启用，不涉及对产品质量的影响，所以按最低级进行评分。
2. 评估因素选择。
主要选择对产品影响程度、使用频率、微生物限度作为评估因素，具体内容如下表：
| | | |
| 纯化水直接接触产品的程度可以影响产品的质量和受污染的程度 | | 4级： 直接影响—4分 间接影响—3分 可能影响—2分 不影响—1分。 |
| | | 3级： 每天使用—3分 每周使用—2分 每月及以上使用—1分。 |
| 日常监测结果可以直观的反应用水点水质的状况，根据生产工艺（设备和容器的清洗）和产品特点（固体口服制剂），只有微生物限度的结果会影响产品质量。 | | |
评估因素选择一览表3. 风险等级识别矩阵。
利用三个风险因素，通过风险等级矩阵的识别，确定用水点的用水点的风险等级。首先用药品影响程度（A1）和使用频次（A2）相乘得到R1，R1出现高、中、低三个等级的分数；再用R1三个等级中最高分和最低分，分别与日常监测结果（A3）进行相乘得到R，风险的最终得分，从而确定用水点风险等级。
4. 评估结果实施。
依据风险等级评估结果，监测频次定为：高级风险和中级风险为次/月、低级风险为次/2月，重点关注对产品直接影响和间接影响的用水点。
该评估为动态评估，每年根据监测情况对取样点监测情况进行再评估；若监测过程发现异常需进行再评估。
[纯化水系统季度质量评估
根据《水质监测管理规程》、《纯化水质量标准》、《纯化水系统管理规程》、《纯化水系统设备使用维护保养及维修操作规程》等文件，通过纯化水系统日常运行维修状况、器材更换情况、化验室定期监测结果及日常监控情况，每季度对纯化水系统进行质量评价。
报告分别对纯化水水质和制备系统进行评价：分析取样点理化检测、微生物限度监测结果评价纯化水水质情况；分析岗位日常监测数据，如电导率、PH值、流量、压差，并综合设备维护保养、偏差和变更情况，评价系统运行状况；同时分析原水监测数据，从而评价整个系统的状况。
结论
北大维信公司制定针对纯化水的关键试验和评估项目：臭氧消毒时间试验、取样频次评估、纯化水系统质量评估，经过实施和监测，证明这些手段是有效的，通过这些管理手段，可确认在目前管理水平条件下的有效性，证明纯化水系统能始终如一地提供符合质量标准的纯化水，确保产品质量稳定可靠，并保证所生产的产品符合规定。