【共同学习，共同进步】药品注册国际标准与我国相关标准的差异 - 药群论坛

1、药品注册的管理
　　药品注册，是指国家食品药品监管当局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请包括新药申请、仿制药申请和进口药品申请及其补充申请和再注册申请。对于中国来说，境内申请人按照新药申请、仿制药申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。新药申请是指未在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。
1.1 新药研究的特点
　　新药从筛选、化学合成与改造、动物试验、临床研究、新药审批到最后上市一般要经历5-10年的时间。在这期间，需要企业支付巨额资金，以目前标准，约需数千万到数亿美元。而其中所支付的费用及时间的相当部分在临床研究上。上市后的药品有时也会因发现新的安全性问题而从市场撤回，使巨额研发费用付诸东流，不仅如此，有时企业还会因产品的副作用而赔付给患者巨额赔偿金（如美国默克（Merck）制药因万络（商品名Vioxx）事件直接赔偿数十亿美元）。但一个成功上市新药，往往也可以给企业带来丰厚的利润，如辉瑞（Pfizer）的品牌药立普妥（Lipitor）年销售额高达128亿美元。因此说新药研发是一项高投资、高风险、高回报的事业。
　　目前，医药制造企业在新药研发过程中面临越来越严峻的挑战，不仅各国政府在药品上市审查愈加严格，而且还受到药品有效生命期缩短、全球性竞争等冲击，各国新药上市数量也有逐年减少的趋势。随着经济全球化的发展，医药经济也逐步全球化。为保证药品的安全、有效和质量可控，世界各国对药品的研发、生产、销售等环节进行严格管理和控制。由于各国的药管相关法规很多，而且不一致性亦高，因此，很早就有一些世界性的组织来推动法规方面的整合。如世界卫生组织 (WHO)，PIC (Pharmaceutical Inspection Convention)，APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committees)，欧盟 (EU)等。做得最好、最成功的为ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)，目前以发布药品研发、注册和GMP指南数十个，对国际药品研发、注册和GMP管理标准的统一产生了积极和重要的影响。除ICH三方欧、美、日外，中国、加拿大、澳大利亚、印度、WHO、APIC、PIC等主要国家和国际组织均等效或选择采用ICH的各种标准和指南。
1.2 原料药
　　目前，世界上对原料药实施注册许可制度只有中国。美国对原料药进口采取严格实施查验登记；欧盟各国在Generic API（通用名药原料药）上，亦有强制要求须持有CEP (Certification of Suitability of Monographs of The European Pharmacopoeia，欧洲药典适应性证书)。2005年4月，日本药事法进行了大幅调整，并引进MF（Master File）制度，参照美国和欧盟对原料药进行严格管理，实施原料药工厂现场GMP核查制度。其他国家，则未有非常严谨的查验登记，官方亦未见有正式要求。但是客户有时(尤其在购买量稍大时)即会要求供应者须有CEP证书, 甚至须对工厂进行GMP核查。因此整体来说，世界各国对原料药输入将来一定会硬性要求需要查验登记。有关原料药GMP法规在ICH的努力下已有整合，在查验登记方面，欧美日主要参考ICH的原料药GMP法规。
1.3 药品制剂
　　目前，各国对药品制剂有严格的准入制度，并制定了相关法规加以约束。我国一些企业在亚、非和拉丁美洲有注册和出口，近些年来也逐渐突破发达国家的药品制剂注册关，一些产品，特别是非专利药，已经在美国和欧洲国家注册成功。在原料药出口方面，已经有不少原料药厂通过国外的注册认证，但也有不少产品未能通过注册认证而只能以国外原料药生产商的上游原料的身份出口。中药出口突破发达国家的药品注册认证难度就更大，主要只能以天然产品、膳食补充剂和功能食品等名义出口。总的说来，国外的药品注册认证、特别是发达国家的注册认证，仍是我国医药产品扩大出口必须跨越的环节与障碍。
　　近年来，专利到期、新品种匮乏和药品降价使跨国医药企业收入缓增，而能源及原材料涨价、环保要求、管理及人工成本又促使跨国医药企业成本增长，最终对跨国企业的利润增长形成巨大压力。专利药到期正成为推动国际医药产业格局变化的重要因素之一，将深刻改变国际医药市场的版图。为此，跨国医药企业纷纷剥离非核心业务，基于自身需要，主导和推动了医药产业国际分工和产业转移。对于中国企业来讲，积极采取策略，大力发展通用名药（又称非专利药）制剂产品的出口，同时承接国际药品制剂企业OEM（委托加工），将是中国企业的现实选择。目前，我国已有浙江海正、华海、京新药业等企业多个产品在欧盟和美国注册成功。
1.4 传统草药产品
　　对于传统草药产品，目前世界各国草药管理法规不同，从原料来源、半成品/产品/药品、生产、品质管控均有不同的定义，统一的管理法规是未来的趋势。目前全球共有已有140多个国家和地区开设了中医医疗机构，总数已达8万多家，有20余万从业人员，每年有30%的当地人和70%以上的华人接受中医药服务；我国先后在47支援外医疗队中派出中医药技术人员400余人次；来华接受中医药医疗保健服务的人数逐年增加，全球约有1/3的人接受过针灸、按摩、中草药等中医传统疗法诊治；中药产品已出口到160多个国家和地区。
　　近几年，欧盟、美国和加拿大纷纷出台政策，2004年欧盟出台了《传统草药注册指令》，对有一定使用年限、安全性好的传统草药实施注册管理，目前已有德国、英国等多个国家的产品进行了注册，但由于对法规的认识、了解与教育不够，企业的注册积极性不高，加上对注册的要求、难度、周期和注册费用的畏惧，至今我国药厂拿到注册批文的品种寥寥。
　　美国于1994年通过了《膳食补充剂健康教育法案，94 DSHEA》，解决了我国出口中成药在美国的法律定位问题，FDA并于2004年公布了《植物药注册指南》，对提取物类产品注册进行规范；加拿大也于2004年实施生效了《天然健康产品管理法规，NHPRs》，将中药纳入天然药品进行管理。WHO是积极推动中医药发展的世界组织，分别于1999年、2002年、2007年和2009年发行了《药用植物专论》(Monographs on Selected Medicinal Plants) 第1卷、第2卷、第3卷和第4卷。
2、主要差异对比分析
　　如前所述，各国对药品上市销售均采取了非常严格的注册管理，注册的具体程序各不相同，但目标只有一个，就是在各国国情下，尽最大努力确保本国公民用药的安全、有效和质量。目前，除了欧美日等发达国家，我国是少数强制实施药品生产GMP管理的国家之一。我国与欧美日等主流国家相比，主要在注册文件格式、申报程序、注册产品分类等方面有着不同。CTD（药品注册通用技术文件）作为美欧日三方人用药注册统一的文件格式，十分注重研究结果表述的具体化和规范化。
2.1 注册申报资料差异
　　（一）欧盟新药注册特点
　　欧盟新药注册申请是一次申请一次批准形式，在新药注册申请的CTD申报资料中应包括临床研究在内的所有申请文件和资料。欧盟进行新药临床研究，虽然需要相关学术及伦理委员会的同意，但不需要主管药品行政部门的批准。
　　（二）中国新药注册特点
　　我国新药的申请分为新药临床和新药生产两次申请和审批（两报两批），即要求申请人按照相关规定完成新药临床前研究。经CFDA审批获得新药临床研究批件，再完成新药临床研究，经CFDA审批获得药品注册批件，批准新药生产和上市。
　　在我国，新药研究需要一次性完成申报临床研究的所有药学、药效学、毒理学等资料，待CFDA批准后才能进行临床试验。美国FDA则要求提交临床研究申请后，就可进行初始的临床试验，并根据临床进展情况和阶段的不同来决定补充哪些试验研究资料和数据。
2.2 产品申请注册分类不同
　　美国、欧盟和日本对化学药品的注册分为新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）。各国对生物制品的管理一般采取较为严格的上市许可制度。对于草药产品，美国主要按照植物药进行注册管理，一些使用年限较长、安全性较高的草药产品按照OTC药品采取减免注册的管理模式；欧盟传统草药药品可以采用简化注册申请，简化申请资料项目，非传统草药药品则需按CTD要求报送全部申请资料项目；日本对草药产品分为汉方药和生药制剂，汉方药的组方仅局限于《伤寒杂病论》210个经典方，对于生药制剂则参照新药申请管理，极少有免做临床试验的案例，申请费用也比较高。
　　按照2007年10月1日起实施的《药品注册管理办法》（局令第28号），我国将药品注册分为中药与天然药物，化学药品和生物制品三大类别，其中，中药和天然药物项下细分为9类产品，化学药品项下分为6类产品，生物制品项下分为15类产品，不同的类别有不同注册管理模式，对申报资料的要求也不尽相同。
2.3 申报资料结构和内容
2.3.1 ICH申报文件格式要求
　　按ICH CTD要求，美国、欧盟和日本的新药申报资料须按模块1-5的格式申报，对申请文件编写规范的要求较为严格，对草药药品质量研究的要求极为严格，几乎完全等同于化学药品。
　　模块1-5分别为：地区性行政管理资料，研究内容概要和综述，质量研究报告，非临床研究报告，临床研究报告。模块1有地区特异性，模块2-4则是在各地区相同、统一的。
　　其中，模块1明确要求按相关格式要求提供内容详实的"产品特性概要（SPC）" "专家资料" "环境风险评价" "孤儿药品市场独占性的相关资料"四部分文件内容，而国内申请尚未要求提供此类相关内容的文件或资料。
　　模块1对于药品标签和包装说明书的格式和内容均有严格要求，并要求提供平面设计样稿、实际印刷样品及其可读性测试说明。
　　模块3中将原料药和药品（制剂）分开，分别提供资料。
　　欧盟规定提取物可以实现专业化生产，通过控制提取物的质量可以更加有效的控制药品的质量。这样更适合于工业化生产和药品质量的控制，值得我国借鉴。
　　CTD非常重视辅料的兼容性和灭菌方式的研究，要求提供辅料的兼容性和灭菌方式的研究资料。对生产工艺的关键环节和中间体的控制也非常重视，要求提供控制方法、标准及其研究资料，并制定关键步骤和关键点。同时，在生产工艺中要求提供设备名称及其型号。
　　CTD的稳定性试验与我国有较大的区别，除要求进行常温放置稳定性试验外，还要求进行强制降解、应激状态和光影响等试验，必要时还要求进行半衰期讨论；同时，要求产品批准后进行进一步的稳定性试验，并提出对稳定性的承诺。
　　CTD对非临床研究报告的内容要求与我国天然药物注册中的相关内容要求有一定的差异，CTD在药理学、药代动力学和毒理学三方面对药物的有效性和安全性做出一个更为全面、合理的评价。药理学方面，CTD要求提供次要药效学和药物相互作用药效学的研究内容。
　　CTD对于临床综述、概要和研究报告的内容和形式均做出了明确的规定，对所有相关药品的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性以及临床实践中药品使用的优势和风险评价等方面都提出了详尽的要求。
　　在生物药剂学方面，CTD要求不仅要提供体内外剂型性能、生物利用度（BA）、相对生物利用度、生物等效性（BE）研究报告，还要提供体外-体内相关性研究报告；在临床药理学方面，CTD不仅要求提供药动学、药效学研究报告，还要求提供免疫原性研究、临床微生物学研究或其他类药品特殊PD研究的结果和含义；在评价利益和风险方面，不仅要全面评价药品针对某一临床适应症的治疗中所处的地位，还要讨论该药品对于其他未服药个体存在的风险。
2.3.2 中国申报资料格式要求
　　为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理局2010年09月25日发布《关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知》（国食药监注[2010]387号），随该通知同时发布了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》。该通知规定：《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，综述资料、临床前资料和临床资料仍按照《药品注册管理办法》附件2的规定整理提交，申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。技术审评部门对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。
　　中药、天然药物注册和生物制品注册仍分别按《药品注册管理办法》附件1和附件3整理递交申报资料。
　　各类药物的注册申报资料具体要求如下：
　　1、中药、天然药物注册申报资料要求
　　我国中药、天然药物注册申报资料分四大部分：综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料和临床实验资料；采用编号1-33的联号方式。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括12个项目，编号为7-18；药理毒理研究资料包括10个项目，编号为19-28；临床实验资料包括5个项目，编号为29-33。
　　2、化学药品注册申报资料要求
　　关于我国化学药品注册申报资料，《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照CTD格式整理提交，综述资料、临床前资料和临床资料仍按照《药品注册管理办法》附件2的规定整理提交，申请临床试验阶段时仍按照《药品注册管理办法》附件2的规定整理提交；《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请仍按照《药品注册管理办法》附件2的规定整理提交。
　　《药品注册管理办法》附件2对化学药品注册申报资料的要求与中药、天然药物注册资料要求基本相同，也分为综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料和临床实验资料，采用编号1-32的联号方式。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括9个项目，编号为7-15；药理毒理研究资料包括12个项目，编号为16-27；临床实验资料包括5个项目，编号为28-32。
　　3、生物制品注册申报资料要求
　　生物制品的申报项目资料要求为：综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料、其他五部分，同样采用编号1-38项。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括9个项目，编号为7-15；药理毒理研究资料包括12个项目，编号为16-28；临床实验资料包括5个项目，编号为29-33；其他包括5个项目，编号为34-38。
2.4 申报程序差异
2.4.1 美国的新药申请
　　新药临床研究申请(IND)：一个新药当决定进入临床试验时,则要向FDA提交新药研究的申请,同时报送所有研究资料。FDA在收到IND以后,在一个月内必须给予答复。如果申请人在一个月内得不到FDA的答复，即表示已经批准进入人体试验,可自动进入临床研究。新药申请(NDA)：新药在三期临床试验结束后，申请人就可以向FDA进行新药申请。在申请人提交NDA之前，FDA新药审评部门通常会和申请人举行一次会议，在会议上申请人提交临床试验的概述报告，让FDA及评审人员了解所申请新药的NDA格式和内容。新药申请的审评程序包括申请书的受理、新药技术审评、现场考察、通知审评结果、双方的交流（中期会议、审评终结会议和其他会议）等。
2.4.2 欧盟的新药申请
　　1、药品审评程序
　　欧盟将药品上市申请程序分成四种，即"集中申请程序（CP）" "非集中申请程序（DCP）" "互认申请程序（MRP）"和"成员国申请程序（NP）"。前三种程序是基于欧盟统一法规要求或成员国之间的"互认协议（MRA）"为减少申请人的重复申请负担、消除成员国之间的上市核准结果互不承认和药品贸易的障碍为目标的，一个药品无论哪一个申请程序获得批准,根据法规要求或互认协议规定，有关成员国必须承认这种核准结果,并允许该药品在本国上市。
　　2、新药上市申请
　　"新药"申请多属"集中审评程序（CP）"。申请递交确认后,即启动集中审评程序。在审评中，人用药品委员会（CHMP）不仅对集中审评的上市许可申请/变更出具意见,还对欧盟成员国间在发生以下问题时，进行协调并提出意见：在"非集中程序（DCP）"和"互认程序（MRP）"中，一个成员国出于公众健康风险的原因不认可DCP程序中"主审成员国（RS）"或MRP程序中原审成员国的上市许可；对任一产品在成员国决定出现分歧；在涉及共同体利益的特殊情况下；在为保护公众健康而考虑是否授予、暂时或撤消许可的情况下。
2.4.3 日本的新药申请
　　在日本，新药申请报告报厚生劳动省，技术资料由"药品和医疗器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）"受理和审查。一般情况下先进行实验资料可信性审查及实验研究的规范性（GLP/GCP）检查。当实验资料数据及实验条件得到确认后，PMDA方进入实质性技术审查。PMDA新药审查程序包括以下几个步骤：
　　在开始对申报资料技术审查前，先与申报者面谈；然后进行技术审评，形成审查报告；召开审查意见协调会，各专家对品种的主要问题进行研究讨论；由申请者、PMDA审查官及审查会相关专家三方人员举行审查会，对申请者存在的主要问题进行讨论、研究，再次讨论并协调PMDA审查意见，得出基本审查结论，形成综合审查报告；将审查报告呈报厚生劳动省·医药食品局·审查管理课，并召开高层审查会专家会议，专家从社会学、伦理学、保险赔偿及社会需求角度做出最终结论，厚生省劳动大臣以此为依据，批准新药上市。
2.4.4 我国的新药申报与审批
　　1、新药临床研究的审批
　　申请人完成临床前研究后，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局如实报送有关资料，经省级药品监督管理部门初审后，报CFDA审评和审批，待CFDA批准后即可进行新药临床研究。
　　2、新药生产的审批
　　申请人完成药物临床研究后，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送临床研究资料及其他变更和补充资料，同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料。经CFDA审评审批符合规定的，发给"新药证书"，具备药品生产许可证和该药品相应生产条件的，同时发给"药品批准文号"。
2.4.5 加拿大新药申请
　　1、天然药品（或传统药）的申请途经
　　主要有专册、传统、非传统申请等多种途径。包括以下几个方面：
　　（1）质量审查要求
　　包括了对原材料（药材）、中间产物和最终制剂的质量控制三个方面，均需遵循或参照ICH和世界卫生组织（WHO）等有关质量技术指南要求和标准。
　　（2）安全性审查要求
　　包括产品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反应或使用风险信息、药理和毒理试验研究（不具强制性）、与药品/食品相互作用的研究（不具强制性）、药效学/药代动力学研究（不具强制性）、其他要求的安全性研究数据等。
　　（3）有效性审查要求
　　包括可提交五个证据级别的临床有效性数据、是否需要开展临床研究则取决于产品的申报途径和递交的证据级别（如非传统申请）。
　　（4）GMP要求
　　对此类产品GMP的要求包括了产品、标签、包装和进口4个方面，涵盖了GMP的各项技术要求。同时获得场地许可（GMP）是产品能够合法上市的前提。对于PIC/S成员国的GMP证书或经审核许可的第三方GMP现场审查结果，可免去现场检查环节。

　　2、加拿大化学药完整申请
　　（1）安全性审查要求
　　以下研究内容皆具有强制性，包括产品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反应、药理和毒理试验报告、与药品/食品的相互作用研究、药效学/药代动力学研究、其他要求的安全性研究数据等。
　　（2）有效性审查要求
　　至少两项良好设计的随机对照的临床研究（必须是多中心研究）
　　（3）GMP要求
　　对药品的GMP的要求包括厂房、设备、人员、卫生、质量保证、稳定性、文件记录和产品召回等多项内容。产品上市前可参照考虑PIC/S成员国的GMP审核结果，但仍需对生产现场进行强制性检查，以审核GMP的符合性。
3、知识产权保护
3.1 专利延伸保护和补充保护证书
　　1992年欧盟推出了EEC 1768/92法令，给予药品补充专利保护。法令规定，拥有专利的药品在首家上市之后可以申请补充保护证书(SPC)。在基础专利终结之后，药品上市许可证持有人可以借此获得不超过5年的补充保护期，且有效专利保护期与补充专利保护期之和不超过15年。
　　对于某个目标化合物而言，专利人一般会在权利要求项中涵盖该化合物及其各种盐/碱等衍生物。相反，药品上市许可只针对一种活性成分。问题在于如果SPC仅仅保护批准上市的活性成分，则基础专利过期之后其他仿制药厂可以采取一种迁回的方式，即申报该活性成分的其他盐/碱(而就治疗意义而言区别不大)，这样SPC就不足以保护原研厂家的利益了。
　　针对这种情况，各国认为SPC应给予与专利相同范围的保护，但不得超出基础专利的保护范围。例如德国公司Farmitalia Carlo Erba Srl于1975年获得了依达比星的化合物、工艺和处方专利，并上市了以依达比星盐酸盐为活性物质的药物Zavedos。1993年德国给予Farmitalia "以依达比星盐酸盐为活性物质的药物Zavedos"SPC保护，但拒绝了Farmitalia申请获得"依达比星及其盐包括盐酸盐"SPC的要求。对此欧洲法庭(European Court of justice)于1999年裁决，如果某上市药品的活性成分已获得专利保护，且该活性成分的基础专利还涵盖了活性成分其他形式的盐/醋，则SPC可不仅限于保护已上市的活性成分，但具体保护范围应参考基础专利内容。
　　需要指出的是，SPC也有一定的局限性，并非所有拥有专利的上市药品都能获得SPC。首先，法规规定SPC的保护对象仅为活性物质(active ingredient)或活性物质的组合。其次，所谓基础专利意指化合物专利和工艺专利。SPC的管理是由各国专利局管理的，在实施过程中，各国的处理也不尽相同。例如Case C431/04，MIT为治疗脑癌的卡莫司汀缓释制剂申请SPC，在法国和英国都得到了批准，但在德国被拒绝，理由是卡莫司汀和起缓释作用的辅料不能作为"活性成分组合"申请SPC。
　　目前我国在药品注册管理法规中，没有专门的条款针对药品报批而使专利有效保护期缩短的情况给予相应的补偿。尤其是进口药品，得到国外上市许可后，在中国申报上市一般还需要至少3-4年时间。这相当于在中国市场上进口药品专利的有效保护期又缩短了几年，最终导致药品上市后有效专利保护期很短。
　　我国自主研发创新药的能力远远不如欧美国家。我国一类新药基本都是中药制剂，化学药品非常少，药品专利多为处方专利和适应症专利。而SPC在加强专利保护上有很强的倾向性，它的保护对象仅为拥有化合物专利和工艺专利的药品。实施SPC保护具有一定的导向作用，可以鼓励我国研发真正意义上的新药，即新化学实体(NCE)，使我国的药品研发向国际水平靠拢。
3.2 注册信息保护期
　　注册信息保护期这个概念是专门针对仿制药的简略申请(abridged application)而言的。根据欧共体药品管理法2001/83/EC第10(3)条规定，如果药品在欧共体上市超过6年(部分国家要求10年时间)并已在仿制申请国上市，则"基本相同(essentially similar)"的仿制药申请上市时可以免于提交药品的药理、毒理研究资料。
　　事实上，在专利和SPC保护期内，注册信息保护是没有什么意义的。如前所述，自产品获得批准起，专利配合SPC能够提供长达14-15年的市场独占权，而注册信息保护期最长却只有10年。然而对于某些创新药厂家而言，在有些情况下对注册数据的保护尤为重要，例如上市审批时间过长、专利被宣布无效、专利保护比较弱甚至根本就没有专利保护等情况。
　　2001/83/EC规定，高科技产品(主要是生物技术产品)和经集中程序批准的产品(如NCE)可以获得10年的注册信息保护期，但各成员国有权决定是否对所有产品均给予10年保护期。德国、法国、意大利、瑞典、荷兰、卢森堡、比利时和英国均对所有产品给予10年的注册信息保护期。然而到2004年，在药品管理法修正版2004/27/EC中第10(l)条有较大的变化，其中重要的一点是统一了对已上市产品的数据保护时间，即所谓"8+2+l公式"。根据新的规则，创新药首先享受8年的注册信息保护期，之后继续享受两年的市场独占期。在后两年里也就是创新药上市8年后，允许仿制药厂商进行必要的研究和临床试验，并开始以简略程序申请仿制药上市。而"1"则是指在两种情况下，创新药可以延长1年的注册信息保护:l)有关于批准"新适应症"的试验数据。2004/27/EC第10(1)条规定：如果在前8年保护期中，创新药又批准了一项或多项新适应症，且该适应症有显著的临床收益，则额外给予该产品1年时间保护。具体什么才称得上"显著的临床收益"由审评机构具体问题具体掌握;2)药品从处方药向非处方药(OTC)转换的试验数据可以获得l年的数据保护期。可以理解，申请OTC是利润最大化的途径之一，在这l年的OTC销售期间将给企业带来巨大的市场回报。
　　在2004/27/EC第10(2)条中明确了仿制药品的概念(generic medical product)，对"基本相同"的含义进行了充分解释。规定活性物质不同的盐、醋、异构体、异构体混合物或衍生物都视为同一活性物质，除非其安全性和/或有效性有明显差异。另外，各种普通口服固体制剂都应视为同一剂型。很明显，这是一项鼓励药品仿制、削弱创新药保护的规定。可以想像，在数据保护期结束后，仿制药厂家可以通过简单改变剂型，变换酸根/碱基等方式推出大批仿制产品，冲击创新药市场。
　　我国在2007年颁布的《药品注册管理办法》第六十六条规定，新药自批准生产之日起给予不超过5年的新药监测期。在新药监测期内不批准其他企业生产、改变剂型和进口。新药监测期类似于欧盟"8+2+l公式"里的"8+2"，但时间明显缩短。对于药品这种必须经过国家审评方可上市的产品而言，从注册审评阶段遏制仿制或侵权，是对创新药厂家或专利权人的最直接、最有效的保护手段。
　　针对目前我国自主研发新药能力弱的实际情况，为使广大患者获得更多的新药、好药，比较现实的方法就是进口国外已经批准上市的新药。但我国《药品注册管理办法》规定，进口药品注册标准即为国家标准。这就意味着进口药品一旦批准上市即成为"已有国家标准的药品"，允许其他药厂申报仿制。如上所述，进口药品的有效保护期因药品注册审评进一步缩短3-4年，而且很多进口药品由于各种各样的原因不存在专利保护，因此药品上市后无法阻止他人大量仿制，致使相当一部分进口药厂家踌躇不前。在专利保护能力不强或没有专利的情况下，行政上给予进口药品注册信息保护的重要性就突显出来。根据进口药品的特点，应该结合我国国情，考虑对首次进口药品酌情给予一段时间的注册保护期，以在一定程度上保护进口药厂家的利益。对于何种进口药品给予注册保护以及不同类别药品保护时限的长短，有关部门应认真研究。事实上，高水平的仿制药品研发和申报一般也需耗时3-4年左右的时间。在注册护期内，可以参照2004/27/EC中"仿制药品"的概念，鼓励国内药品仿制企业和科研机构通过改变剂型、变换酸根/碱基等多种方式开展研发工作，并提前开始申报工作。这一思路也能够与欧美对仿制药品的注册管理接轨。
　　根据对"8+2+1公式"的理解，理论上仿制药厂家可以在前8年里进行必要的试验研究，在后2年即可提交仿制药的上市申请。然而试验前必须考虑的问题有:对于一些在注册报批中要求提供样品的国家，在创新药专利尚未过期前，提供创新药作为样品是否会侵犯他人专利?仿制药厂以创新药为样品进行试验研究或生物等效性试验是否会侵犯他人专利?或在专利尚未过期之前即开始仿制药的上市申请是否侵权?对此，2004/27/EC第10(6)条规定"为申请仿制上市所进行的必要的研究和临床试验以及后续要求，不构成对药品专利和补充保护证书的侵犯"。这有两个含义，一是使用专利有效期内的药品进行试验不构成侵权;二是允许在专利过期之前即开始仿制药的申报工作。
　　可以说2004/27/EC对创新药品具有双刃剑作用。对于以前鼓励仿制、对创新药保护比较弱的国家(所有欧盟新成员国和近一半的旧成员国)而言，8年的数据保护期和2年的市场独占期无疑增加了对创新药的保护作用，但对于以前给予10年注册数据保护的国家(如德国、法国、意大利、瑞典、荷兰、比利时和英国等)则缩短了2年的数据保护期，代之以2年的市场独占期，使得仿制药得以在10-11年保护期过后立即投放市场。
　　欧盟对于创新药品的上述多种保护措施中，最有效的保护仍然是专利。在欧美国家，只有拥有化合物和制备工艺的基础专利，才有资格申请药品专利延伸保护或SPC。对于没有申报专利的药品，注册保护期也能起到一定的保护作用，但力度明显弱于专利保护，尤其是2004/27/EC放宽了对仿制药品"基本相同"的解释，创新药厂家将面临更大的挑战。

	加拿大	美国	欧盟
上市前审批	是	否	是
申请上市途径	传统申请（50年）、非传统申请、专论申请等	无需申请，备案制	传统申请（30年、15年）、专论评估（不足30年）
GMP要求	天然健康产品GMP/认可药品GMP	膳食补充剂GMP	药品GMP
专论要求	有	---	有