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标题: 原料药(API)出口日本程序详解 [打印本页]
作者: xiaoxiao 时间: 2016-2-17 10:44 PM
标题: 原料药(API)出口日本程序详解
1.背景
长期以来，由于日本本国的化工能力非常强，导致日本对国外进口的原料药进行了诸多的限制。但随着医药市场国际化趋势的加强，2005年4月1日，日本劳动厚生省对药事法进行了调整，修改了药事法中原料药生产商必须是制剂生产商的规定。
同时对药品生产与销售进行了区分，对同一品种的制造（进口）为一标准，同时销售也需要符合标准，生产商可以不作为销售商。
这里就包含了两个方面的含义：（1）药品生产商对市场责任的明确化（2）为药品从原料药到最终销售实现了“分包”的可能，但原料药生产商必须符合日本GMP规范。
2．申请流程
第一步-“製造販售核准申請書（MF）”
MF申请书类似于一个检查申请书， 只是简单的记录原料药的一些基本信息，该申请书的目的是向劳动厚下的“独立行政法人医薬品医療機器総合機構”提出核准的申请。目前该证书只能由日文填写，且原料名称必须符合日本命名规则。
在填写MF证书的同时还必须填写一张“宣誓書”，同时还需要提供相关的材料（见注意事项）。
第二步-代理人
劳动厚生省不接受外国申请者第一次直接提交的MF申请书，因此在填写完MF申请书及宣誓书之后，必须寻找一个日本代理人。通过代理人向劳动厚生省提交MF证书及宣誓书。
（1)代理人必须为日本独立的法人机构
（2)代理人可以不是原料需求的制剂商
代理人仅是境外原料药生产商第一次向劳动厚生省提出申请时才需要，在第一次申请成功之后（获得MF注册号），再次申请时不在需要日本代理人（同一品种，不同的原料需求商）。
第三步-MF注册号
在申请成功之后，境外原料药生产企业将获得一个MF注册号。MF注册号相当于该进口原料药的备案登记号。境外原料药生产企业向日本制剂企业提供MF注册号，之后由日本制剂企业向劳动厚生省提出“销售许可”申请。
第四步-现场检查
在收到日本制剂企业提出的“销售许可”申请之后便是考核。劳动厚生省原则规定，若原料生产企业为中国或印度企业必须由劳动厚生省亲自派出人员进行现场考核是否符合日本GMP规范（严重的歧视），但目前的实际情况是委托给原料需求的日本制剂企业进行现场考核。
另外，对于中国企业而言必须拥有中国GMP证书。
3．注意事项
（1）申请MF注册为免费，但原料药生产商需自行承担代理人费用（约7万人民币）。
（2）与MF注册证书与宣誓书同时提交的相关材料（日文）包括：
生产负责人及质量负责人简历
医生开具的负责人的健康证明
产品一览表
生产工艺（简单描述，无需详细工艺流程，质量管理）
建设和设备概要一览表
本国GMP证明
营业执照
委任状
（3）现场考核费用由原料药生产商承担
（4）从现场考核开始之时就可以向日本出口原料药
4．相关参考及下载
（1）MF申请书及宣誓书
http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/mf/mftouroku.html
（2）“已登記MF資?(一覽)”
http://www.pmda.go.jp/shonin/mfkouji.html
（3）“關於原藥等登記簿之?用指針” http//www.hourei.mhlw.go.jp/hourei/html/tsuchi/contents.html
作者: xiaoxiao 时间: 2016-2-17 10:45 PM
日本药品注册技术要求
6.1 日本概况
日本位于亚洲东部，是由北海道、本州、九州、四国四个大岛和4000多个岛屿组成的群岛国家，总面积37.8万平方公里，从南向北纵伸2900公里。工业是日本经济的支柱，其生产规模、技术水平和出口竞争力都位居世界前列。日本是世界上仅次于美国的第二大经济强国。2013年，日本的GDP达48981.13亿美元，人均GDP达3.85万美元。
2013年中日双边贸易总值为3125.5亿美元，占中国外贸进出口总值的7.5%。其中，中国对日本的出口额1502.8亿美元；中国自日本进口额1622.7亿美元。中国对日本的贸易逆差为119.9亿美元。
日本是我国最主要医药贸易伙伴之一，双边贸易额不断上升，2013年中日医药保健品贸易额达到49.2亿美元，同比增长17.1%；其中我国对日本出口28.1亿美元，日本市场是我国医药保健品出口的第二大市场，同比增长21.8%；中国从日本进口21.1亿美元，同比增长11.3%，贸易顺差7.0亿美元。
日本具有庞大的医药市场，据IMS统计，2013年日本医药市场规模达到766亿美元，占世界医药市场的9.9%，仅次于北美和欧洲市场。
据统计，日本有1400家左右药品制造企业，分为四类：（1）只生产处方药企业；（2）处方药与非处方药均生产的企业；（3）只生产非处方药而完全不生产处方药的企业；（4）既不生产OTC也不生产非OTC药品企业（原料药及外用药生产企业等）。这1400家企业中约有8%的企业的注册资金不足3亿，属于中小型企业；其中300-400家企业销售额达一定规模；自己生产治疗性药品的有720家，有药价基准收载的企业约420家。这720家和420家相差的约300家企业，是未被药价基准收载治疗性药品生产的企业；处方药与非处方药均生产的企业较多；从医药产品高销售的集中度看，销售额排名前5位的医药企业占药品销售的27%。排名前十位的医药企业销售额占总额的41%，排名前30家医药企业占68%。更进一步的说，从药品销售增长的集中度看，排名前五位的医药企业占29%，排名前十位的医药企业占44%，排名前30位的医药企业占73%，产业整体集中度有上升趋势。
6.2 日本的医药管理制度及机构
6.2.1 日本的医药管理法规
6.2.1.1 医疗法
医疗法是与医疗相关的法律。医疗法有如下目的：①规范、管理医疗提供设施的开设；②确保医疗体制，有助于保持国民的健康。该法对医院、诊所、医院的开设、医院的管理以及医疗业的广告等进行规范和管理。
6.2.1.2 健康保险法
该法的制定目的：被保险者和被抚养者由于业务以外的原因，与"疾病、负伤、死亡、生产"相关的事项如何付给保险。保险医疗机关和保险药房通过申请，经过地方社会保险医疗协议会讨论，由地方社会保险事务局长指定。保险医疗机关和保险药房中必须有从事健康保险诊治者，或者有在地方社会保险事务局长处注册的医师，齿科医师保险医生和保险药剂师。
对保险医疗机关的指定和保险药师的注册作了如下规定，《关于保险医疗机关和保险药局的指定及特定保险医疗机关的许可及保险医师和保险药剂师注册的政令》及《关于保险医疗机关和保险药局的指定及特定保险医疗机关的许可及保险医师和保险药剂师注册的省令》。
保险医疗机关或保险药局在承担疗养发放时，或保险医师和保险药剂师在为保险医疗诊治或制剂时，必须按如下规则进行《保险医疗机关及保险医师疗养担当规则》及《保险药局剂师疗养担当规则》。
6.2.1.3 药事法
1、药事法的概要
药事法监管的对象为医药品、医药部外品（准药品）、化妆品和医疗器械4种。
本法中所说的医药品是指：（1）日本药局方中收载的物质；（2）用于人、动物疾病的诊断、治疗和预防的物质；不包括机械器具、牙科材料、医疗用品及卫生用品（不包括医药部外品）；（3）以影响人和动物身体的构造和机能为目的的物质，不包括医疗器械（医药部外品和化妆品除外）。
医药部外品：是指具有下述特点的、对人体具有缓和的作用的物质。（1）具有防止恶心及其他的不适感、口臭、体臭；防止痱子、皮肤溃烂等；防止脱发，生发或脱毛；（2）用于增进人和动物的健康，防鼠、防蚊蝇、跳蚤等（不包括用于本使用目的以外的其他目的，及符合医药品第（2）、（3）项下使用目的的物质），不包括机械器具；（3）医药品第（2）、（3）项下的物质，经后生劳动大臣指定的物质。
化妆品：为了清洁美化人体，增加魅力，改变容貌，用于皮肤和头发保健，以涂擦、撒或类似方法用于身体，对人体作用缓和的物质。具体有乳脂类，化妆水，洗发水，香皂，口红等。
医疗器械：是以政令的形式规定的，用于人、动物疾病的诊断、治疗、预防，或以影响人和动物身体的构造和机能为目的的器具器械。
医疗器械与药品的不同点是器具器械具有形态。具体的范围是政令指定的，包括手术刀，小镊子等钢制物质类，范围广，多种多样。
如上所述，药事法的规定对象是非常广泛的，对应其特性进行了各种规定。以下以医药品为主要内容进行概述。
2、法规的概要
Ⅰ. 制造销售的许可：医药品是用于人体疾病的诊断、治疗、预防的产品，确保其质量、有效性、安全性对国民医疗是至关重要的。因此，想要制造、销售医药品者，必须得到厚生省劳动大臣和都道府县知事的许可。这个审查是针对药品的名称、成份、剂量、用法、用量、效能、效果和副作用等，对每一个品种给予制造销售的许可。
Ⅱ. 制造销售业的许可：要想进行药品的制造和销售，必须得到后生省劳动大臣的制造销售业的许可，许可的基准如下：
（ⅰ）药品的品质管理方法要适合后生劳动省令制定的基准（与医药品，医药部外品，化妆品，医疗器械的品质管理基准相关的省令）。
（ⅱ）药品制造销售后的方法要适合后生劳动省令制定的基准（为了保证品质、有效性、安全性及正确使用，收集必要的信息，进行讨论，依据结果采取必要的措施）。
（ⅲ）申请者（申请者也是法人时，包含做业务的职员）应不包含以下情况：
①根据该法第75条第1项取消许可的，从取消日起未满3年者；
②受到监禁以上的刑罚，执行结束，或免于执行后未满3年者；
除去符合①和②者，违反麻药精神药取缔法、毒剧物取缔法或其他的与药事相关的法令，从违反日起未满2年者；
成年被监护者或麻药、大麻、阿片或兴奋剂中毒者；
后生劳动省令规定的由于身心障碍不能进行药品制造的销售者。
Ⅲ. 生产的许可：想要进行药品制造者，每个制造所，对应每个品种都必须得到厚生劳动大臣的许可。
（1）未经许可，不得从事医药品、医药部外品、化妆品、医疗器械的生产。
（2）上述许可，由厚生劳动大臣按后生劳动省令的规定，按不同事项发给每一个生产场所。
（3）第一项所述的许可，如果未按照政令规定的每三年进行更新，则过期后失效。
（4）下列情况不予许可：
1）生产场所的结构设备不符合后生劳动省令规定的基准（药局等构造设备规则）；
2）申请者（申请者也是法人时，包含做业务的职员）应不是以下情况：
①根据法第75条第1项取消许可的，从取消日起未满3年者；
②受到监禁以上的刑法，执行结束，或不执行后未满3年者；
③除去符合①和②者，违反麻药精神药取缔法，毒剧物取缔法或其他的与药事相关的法令，从违反日起未满2年者；
④成年被监护者或麻药、大麻、阿片等中毒者；
⑤后生劳动省令规定的由于身心障碍不能进行药品制造销售。
（5）厚生劳动大臣受理许可项目的更新申请后，应根据许可基准进行书面或实地调查，根据调查结果做出许可决定。
（6）获得许可者，如需变更该生产场所许可内容，或增加新的许可项目，必须获得厚生劳动大臣的许可。
（7）许可（6）的评判标准同（1）-（5）各项规定。
Ⅳ. 外国生产者的认定：想要对日本出口药品的生产者，必须接受厚生省劳动大臣的认定。
上述认定是按厚生省令的相关规定对不同类别的许可分别予以认定。
Ⅴ. 药品的临床试验相关的规则：
（1）制造销售业者作用的强化
①遵守临床实施的基准
为了确保受试者的安全性和临床数据的可信性，制造销售业者和临床实施医疗机关有遵守临床基准的义务。
②保守临床委托者的秘密
如果有必要对资料和病历进行核对等，有保持受试者秘密的义务。
③副作用，感染症者的报告
为确保受试者的安全性，有义务报告临床用药的副作用和感染症等
（2）公共干预的强化
①临床前的检查制度
初次使用的药物进行临床时，从确保受试者安全性的观点出发，活用机构，调查临床计划。为防止保健卫生的危害发生等，厚生劳动大臣对临床实施医疗机关进行必要的指示。
②临床试验中的调查
副作用等发生时，为防止保健卫生上发生危害，厚生劳动大臣要求制造销售业者进行必要的报告，实施现场检查等。
③临床试验协商
考虑到受试者的安全，要科学正确的进行，对制造销售业者，给予临床试验计划制定相关的指导和帮助。
（3）确保资料的可信性
提出符合临床基准等的可信赖的资料是义务。
（4）许可资料适合性调查
为确保资料的可信性，活用机构，对资料的适合性进行书面或实地的调查。
（5）医疗机关·医师主导临床
根据平成15年7月的修正法，医疗机关·医师为主体进行的临床研究中以申请许可为目的，包含在药事法的临床试验中。
医疗机关·医师主导的临床试验，与制造销售业者委托进行的临床试验一样，提前提出临床试验计划，报告与临床试验药物相关的副作用等。
Ⅵ. 制造销售业者等的销售后的政策：
（1）制造销售业者等的遵守事项
制造销售业者进行制造所以外的业务（信息收集等），可以规定遵守事项，之后针对再审查、再评价，有提出符合基准的再审查资料、再评价资料的义务。
（2）保守进行再审查资料再评价资料收集者的秘密
销售后的调查中，有必要对资料、病历进行核对时，有保持患者秘密的义务。
（3）副作用、感染症等的报告
死亡，未知的重大的副作用病历，重大的感染症病历，外国信息等收到后15日内进行报告，已知的重大的副作用病历和研究报告等信息收到后30日内进行报告（许可期为２年内的、含有新有效成分的药品，调查得知有副作用的，无论已知的、未知的重大病历均在15天内报告）。
（4）回收报告
新药品等再审查。
对于新药品，即使制造或进口时进行了严格的检查，有义务在许可后对新药品的使用情况进行调查，设立了一定期限后对其安全性进行再确认的再审查制度。
再审查的对象，再审查的时间等，在药品许可时由厚生劳动大臣指示。
Ⅶ. 药品的再评价和副作用报告
（1）药品的再评价
药品被许可后，依据当时的看法，对质量、有效性、安全性进行重新的评价，对厚生劳动大臣指定的公示的药品，必须接受再评价。
根据平成8年的药事修订法，有提出再评价资料的义务。
（2）副作用报告等
药品的制造销售业者在得知副作用报告时，必须在规定的时间内向厚生劳动大臣报告，履行这个义务的医药信息担当者发挥的作用非常大。
（3）回收报告
为防止保健卫生上的危害，制造销售业者等开始回收时有进行报告的义务。
Ⅷ.记账义务药品
对于药品转让相关记录规定，平成15年做了改正。对厚生省劳动大臣指定的药品转让和接收时要进行记录，从保证安全对策的观点出发使用药品。
药局开设者转让或接收药品时，品名记录、数量、销售或接受年月日等，有义务保存3年。
6.2.1.4 其他
其他重要法规还包括：老人保健法、厚生劳动省设置法、制造物责任法、独立行政法、人医药基础研究所法、毒剧物取缔法、麻药及精神药取缔法、医疗保险制度、独占禁止法和赠品表示法、诊疗报酬制度等。
6.2.2 日本药品监管制度
6.2.2.1 进口药品及药品类似品的销售及质量管理规范（GMP）
该法规1999年颁布，并于1999年8月1日开始实施。进口药品的质量应符合该法规，进口药品销售只有符合该法规才可获得许可，该法规共有3章13条。概要如下：
第一章 总则（第1条）
第二章 进口药品的销售及质量管理（第2-12条）
第三章 进口药品类似品的销售及质量管理（第13条）
6.2.2.2 药品非临床研究质量管理规范（GLP）
GLP是关于药品非临床研究的实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。规范包括对组织机构工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规范，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。其目的在于通过药品研究的设备设施、研究条件、人员资格与职责、操作过程等的严格要求，以保证药品安全性评价数据的真实性和可靠性。该法规1997年颁布实施，由7章18条组成。2008年进行了部分修订。
6.2.2.3 药品临床试验管理规范（GCP）
GCP是指在人体（患者或志愿者）进行的药品系统性研究，以证实试验用药品的作用及不良反应、试验用药品的疗效与安全性。该规范是临床试验全过程包括试验方案设计、组织、实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告的标准规定。其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。该法规1997年颁布实施。2012年进行了部分修订。
6.2.2.4 其他药品标准
其他还有药品上市调查规范（GPMSP）、《日本药局方》等都很重要。
GQP (Good Quality Practice) 要点示意图
GVP (Good Vigilance Practice) 要点示意图
6.2.3 日本的医药管理机构及其职能
厚生劳动省（Ministry of Health Labour and Welfare，MHLW）是日本的药事主管行政部门，其医药食品局（Pharmaceutical and Food Safety Bureau, PFSB）负责临床研究、批准审查、上市药品安全性等事物，是药品管理的核心机构。医政局（Health Policy Bureau）负责药品研究开发、生产流通管理和定价工作。目前医药和医疗器械中心（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）负责药品从临床研究、注册审查到上市整个过程的审查及安全性事务。药事·食品卫生审议会（Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council, PAFSC）作为顾问团服务于厚生劳动省，审查和讨论药事、食品卫生相关的事务。
图6-2：医药食品局和医药和医疗器械中心的组织机构
6.2.4 药事·食品卫生审议会
6.2.4.1 药事·食品卫生审议会组织图
6.2.4.2 批准审查处理和药事·食品卫生审议会的关系
表6-1 批准审查处理与卫生审议会关系表
区 分 | 非处方药部会 | 药事分科会 | 咨询的有无 |
| 申请区分(1) | ○ | △ | 有 |
| 申请区分(2) | ○ | △ | 有 |
| 申请区分(3) | △ | × | 无 |
| 申请区分(4) | × | × | 无 |
| 从申请医药品的适用、毒性、副作用等来看，有必要慎重审议的。 | ○ | ○ | 有 |
| 非处方药批准基准的制作 | ○ | △ | 有 |
注：○ 进行实质审议的场合 △ 进行事后报告的场合 × 不进行审议的场合
<6.3 日本药品注册制度
6.3.1 化学处方药注册
6.3.1.1 生产销售批准申请书的记载要领
1、基本格式
批准申请书的各栏内容，书面申请和电子媒体申请都相同，但一直以来都是以书面申请为主。根据2005年修订后的药事法，随着每个品种的生产企业许可被废止，与生产场所有关的信息也成为批准书的事项之一。目前，企业生产专用的原料药不再需要批准，原料药的性状、生产方法、规格以及试验方法、贮藏、有效期等质量有关的事项成为制剂批准书的记载事项。
（1）一般名称栏（药品通用名）
医药品的一般名称仅记载单味生药以及被国家药品标准收载的药品制剂。批准申请书的一般名称栏的记载范围如下：
①单味生药；
②被收载在国家药品标准中的制剂
另外，以下药品名称也可在一般名称栏记载：
a) 一般名称（JAN）
申请含有新有效成分的新医药品时，开发者按照"一般名命名基准"对有效成分命名，并听取了医药品名称专门协议等的意见后而被定为的一般名称。另外，已经被国际非专利药名（INN）收载的品种也可纳入其中。
b) 国际名称
是指被国际药典（IntPh）以及美国药典（USP）等外国公定书收载的医药品名称等。
c) 化学名称
原则上是按照国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）命名规则命名的。
（2）销售名称栏（药品商品名）
医药品的销售名称是生产销售企业自由命名的，但要以确保国民的保健卫生以及保证作为医药品为前提。另外，处方药的销售名称原则上要有剂型以及有效成分含量的信息。包括以下几项内容：
① 一般原则；
② 商标名要求；
③ 剂型；
④ 含量；
⑤ 其他。
（3）成分以及剂量或者材质栏
该部分对剂型、有效成分名称、规格、含量等进行了具体的规定。
（4）制造方法栏
参考《医药品等生产销售批准申请书记载事项指南》记载。内容包括制造场所、制造方法、参考资料、生产工艺流程图、包装容器等。
（5）用法用量栏
① 针对两个功能以上的用法与用量，必须分别记载合适的用法与用量。
② 仿制具有多个给药途径的医药品时，如注射剂（皮下、肌注、静注），原则上仅申请一个给药途径的不被批准。
（6）功能主治栏
① 医疗用医药品的功能主治要根据医学用语记载疾病名、症状名。
② 仿制具有多功能主治的医药品时，原则上仅申请一部分功能主治的不被批准。
（7）贮藏方法以及有效期栏
① 基于稳定性试验结果确定最合适的贮藏方法和有效期。
② 稳定性试验继续中的申请要在备注栏或稳定性试验资料中明确记载。
③ 含有新有效成分的医药品，以原料药的稳定性试验代替有效期申请设定期间的，要在贮藏方法以及有效期栏、备注栏明确记载。
（8）规格以及试验方法栏
这是确保医药品有效性、安全性以及质量的必备条件，也是审查的重点。
① 记载项目，见表6-2。制剂试验，见表6-3。
表6-2：记载项目
项目 | 原料药 | 制剂 |
| 1．名称 | ○ | ○ |
| 2．结构式 | △ | ╳ |
| 3．分子式及分子量 | ○ | ╳ |
| 4．基源 | △ | △ |
| 5．含量规格 | ○ | ○ |
| 6．性状 | ○ | ○ |
| 7．鉴别试验 | ○ | ○ |
| 8．示性值（物理化学性质等） | △ | △ |
| 9．纯度试验 | ○ | △ |
| 10．水分 | △ | △ |
| 11．灰分或酸不溶灰分 | △ | ╳ |
| 12．制剂试验 | ╳ | ○ |
| 13．特殊试验 | △ | △ |
| 14．其他试验（包括微生物限度试验、原料药粒子径） | △ | △ |
| 15．定量法 | ○ | ○ |
| 16．标准物质 | △ | △ |
| 17．试药.试液 | △ | △ |
注：○必须记载项目 △必要时记载项目 ╳不需记载项目
表6-3：制剂试验项目
剂型 | 试验内容 |
| 喷雾剂 | 喷射时间和喷射量关系、粒子直径试验 |
| 酏剂、酒精剂、酊剂、流浸膏剂 | 乙醇测定 |
| 眼软膏剂 | 金属性异物试验、无菌试验、放出试验、粒子径试验、延展性试验 |
| 硬膏剂等经皮吸收剂 | 黏着力试验、释放试验 |
| 栓剂 | 溶融温度试验、释放试验、软化点 |
| 散剂、颗粒剂 | 制剂均一性试验、粒度试验、溶出试验或崩解试验 |
| 片剂、丸剂、胶嚢剂、锭剂 | 制剂均一性试验、溶出试验或崩解试验 |
| 注射剂 | 不溶性异物检查、采取容量试验、制剂均一性试验、无菌检查、不溶性微粒子试验、发热性物质试验、释放试验、粒子径试验 |
| 滴眼剂 | 不溶性异物和无菌检查、释放试验、粒子直径试验 |
② 注意事项
规格以及试验方法的形成、单位、标记等一切以日本药局方为基准。用语以日本药局方和"内阁告示第1号1954年12月9日、1981年10月1日、1986年7月1日，第2号1973年6月18日"的法令用字、用语为基础。
③ 可以省略记载的情况
a) 省略全部
根据药事法第41条，被收载在日本药局方中的医药品进行批准申请的，按如下记载，可以省略出自日本药局方的部分记载；申请根据药事法第42条等基准被规定的医药品和被记载在杀虫剂指南、日本药局方外的生药规格、日本药局方外的医药品规格中的医药品的批准时，按如下记载要领记载，可以省略适合基准的部分记载。
b) 省略一部分
规格以及试验方法与日本药局方规定的试验方法的一部分相同,相同部分可以省略。
（9）备注栏
记载如稳定试验进行中、共同申请者名称、同时申请药价基准收载、含有新添加物等等。
（10）生产销售品种的生产场所名称、住址、许可、认定区分等
2、化学原料药制造方法的批准申请书记载要领
（1）制造场所
① 制造场所的记载内容
a)记载各制造所的名称、地址、生产工艺的范围
b)记载制造所的许可证号或认定号
但是，在生产销售批准申请书的制造所栏有记载的，地址以及许可证或认定号记载可以省略。
② 与制造场所有关的一部变更批准申请对象事项
制造场所的变更要求合适的变更管理，原则上是批准事项一部变更批准申请的对象。但是，以下场合，变更管理不适合的成为小变更申请的对象。
c)过去2年内GMP调查合格的国内生产场所的变更。
d)与试验检查有关的设施变更。
e)仅与包装、标签、保管有关的设施变更。
生产场所从国内变更到国外以及在国外生产场所的变更符合上述条件时，也作为轻小变更申报事项。
（2）制造方法
① 制造方法的记载内容
记载从起始物料到原料药的一次包装工艺的全工艺，但是，具有确保稳定性功能的二次包装也包括。要按制造方法的流程记载。内容包括：起始物料、中间体的名称及分子式；用于反应以及精制的试药名称以及分子式，溶媒的名称；原料药的名称；关于重要工艺或中间体以后的工艺，工艺操作概况。
生产工艺操作过程中，确保质量的必要事项：原材料、溶媒、触媒以及试药量、装置、操作条件、收率、重要工艺、重要中间体等等。
② 小变更申报
在生产工艺以外的事项的变更，在不影响最终产品质量时，作为小变更申报的对象。
③ 与制造方法有关的变更批准申请对象事项
包括以下变更：
a) 反应工艺的变更。
b) 在中间体以后的工艺操作中使用的原材料等的变更。
c) 在重要工艺操作使用的原材料等的变更。
d) 作为原料药上市试验的一部分，与重要中间体或重要工艺的试验实施的试验方法以及判定基准有关的情报变更。
e) 起始物料、重要中间体、原材料的管理基准以及管理方法内，特别管理的必要事项的变更，（例：与无菌原料药制造有关的事项变更）。
f) 保证最终工艺、重要工艺的参数和被管理的试验方法在判定基准内，特别管理的必要事项的变更（如：与无菌原料药制造有关的事项变更）。
g) 机器内特别管理的必要变更。
h) 被使用在最终精制工艺中的溶媒，特别是对原料药影响大的管理基准变更。
i）追加或去除关于除去细菌、病毒等病原体的方法以及去除条件的变更。
j) 其他需要特别管理的事项变更。
（3）参考资料
为了促进对制造方法的理解，需要提交以下参考资料：
a) 说明关于变更批准申请对象或小变更申报事项区别的理由等注释；
b) 工艺流程图。
3、化学制剂药品的制造方法的批准申请书记载要领
（1）制造场所
① 制造场所的记载内容：名称、地址、生产工艺的范围、许可证号或认定号。但，在生产销售批准申请书的制造所栏有记载的，地址以及许可证或认定号记载可以省略。
② 与制造场所有关的一部变更批准申请对象事项：制造场所的变更要求合适的变更管理，原则上是批准事项一部变更批准申请的对象。但是，以下场合，变更管理不适合成为小变更申请的对象。
a)过去2年内GMP调查合格的国内生产场所的变更；
b)与试验检查有关的设施变更；
c)仅与包装、标签、保管有关的设施变更。
生产场所从国内变更到国外以及在国外生产场所的变更符合上述条件时，也作为小变更申报事项。
（2）制造方法
① 制造方法的记载内容包括：
a) 记载从原材料到制剂包装、标示工艺的全工艺过程；
b) 按制造工艺流程，明确记载操作条件；
c) 在制造工艺的一连串操作步骤中，选择记载确保质量的必要事项；
d) 合理记载原材料、重要工艺、过程参数、装置、操作条件等，详细记载具有特别功能装置的机器；
e) 操作条件等可以记载目标值/设定值；
f) 记载为了保证重要工艺而实施的管理手法；
g) 记载对产品质量影响重大的原材料规格以及试验方法；
h)牛等来源的原料，记载原产国、部位、处理方法、必要的TSE资料、确保质量和要点的事项，记载动物原料来源，给予筛选的内容，除去生产工艺中的细菌、真菌、病毒等方法，确保质量、重要性；
i)中间产品的规格以及概略的试验方法，但是，中间产品的规格作为产品上市试验的一部分时要详细记载试验方法；
j)记载影响产品质量的包装材料名称；
k)必要时，记载影响产品质量的包装材料的制造元以及型号或规格。
②关于制造方法的一部变更批准申请/小变更申报的区别
关于成为一部变更批准申请对象的生产工艺以外的事项的变更，在不影响最终产品质量时，作为小变更申报的对象。
③制造方法有关的一部变更批准申请对象事项
a)重要工艺的操作原理的变更；
b)影响产品质量的包装材料名称的变更；
c)作为产品上市试验一部分，与中间产品或重要工艺的试验方法以及判定基准有关的信息的变更；
d)在原材料的质量以及管理方法中，与无菌制造有关的事项，在释放性制剂中的功能性添加剂等特别的管理事项的变更；
e)重要工艺的变更和保证重要工艺的试验方法判定基准中，与必要事项或无菌制造有关的事项等的变更；
f)追加或去除关于除去细菌、病毒等病原体的方法以及除去条件的变更；
g)机器内特别管理的必要事项变更；
h) 其他需要特别管理的事项变更。
（3）参考资料
为了促进对制造方法的理解，需要提交以下参考资料：说明关于一部变更批准申请对象或小变更申报事项区别的理由等注释；工艺流程图。
6.3.1.2 提交申请资料
1、第一部分（关于申请书等行政情报以及提交文件的情报）
① 包含第一部分的申请资料目录；
② 批准申请书；
③ 证明文件（负责批准申请资料的收集、制作业务的负责人的陈述书，GLP、GCP资料，共同开发合同等）；
④ 特许状况；
⑤ 起源或发现的经过以及开发的经过；
⑥ 在国外使用状况等；
⑦ 同品种同效果品种一览表；
⑧ 提交文件方案；
⑨ 关于一般名称文件；
⑩毒剧药等指定审查资料的总结、生产销售后调查基本计划案、提交资料一览及其他。
第二至第五部分，分别为资料概要、质量文件、非临床试验报告书、临床实验报告书等共四部分，以CTD格式文件进行表述，详细内容参见第三章。
6.3.2 化学非处方药注册
6.3.2.1 非处方药的批准申请区分和审查处理
1、非处方药的申请区分和批准申请
非处方药的批准申请依据"关于医药品的批准申请"以及"关于医药品批准申请时应该注意的事项"进行。申请区分的想法，申请时必须提交，资料参照2005年12月1日发布的"关于与非处方药的批准申请区分以及提交资料有关的问题解答集（Q&A）"。
2、新非处方药的审查处理
新非处方药的分类：
① 申请区分⑴：含有新有效成分的医药品，一切直接OTC。
② 申请区分⑵：是已批准的成分，但初次作为一般用的有效成分（称为新一般用成分），含有此成分的医药品：一切转换OTC。
③ 申请区分⑶：是含有已批准的一般用有效成分的医药品，但是有效成分的组分、功能、效果等不同的医药品。
新非处方药申请的注意点如下：
a) 从未批准为非处方药的药物成分、用法、给药途径、功能主治的基础上申请非处方药。
b) 原为处方药，申请非处方药，但含有的成分尚未被批准非处方药，需要注意以下几点：
Ⅰ 配合成分的再审查，再评价结果。
Ⅱ 作为处方药使用的处方案例，副作用报告的资料。
Ⅲ 作为非处方药使用目的合理性。
c) 作为OTC的合理性的评价要点如下：
Ⅰ 安全性（副作用信息等）。
Ⅱ 有效性（用量设定的依据）。
Ⅲ 根据使用者自身情况，服用开始、终了时期的判断。
Ⅳ 在国外作为OTC药使用的状况。
Ⅴ 和处方药的再审查，再评价结果的整合性。
Ⅵ 和OTC批准基准的整合性。
Ⅶ 作为OTC使用的类似药。
d) 配合意义的评论要点如下：
Ⅰ 配合理由的妥当性。
Ⅱ 临床上的使用状况。
3、其他OTC的审查处理
新非处方药（申请区分⑴～⑶）以外的为"其它医药品"，"其它医药品"分为厚生劳动大臣批准医药品和地方批准医药品。其中，地方审批医药品包括：感冒药、解热镇痛药、止咳祛痰药、胃肠药、泻下药、镇晕药、眼科用药、维生素制剂、浣肠药、驱虫药、鼻炎用点鼻药，鼻炎用内服药、外用痣疮用药，以及脚癣、顽癣用药。
4、不能申请OTC的药品
（1）以下医药品原则上作为处方药对待
① 处方药、毒药或剧药；
② 医师、牙科医师自己使用、或如果不在医师、牙科医师的指导监督下使用就有可能发生重大疾病或死亡的医药品；
③ 从其剂型、药理作用来看，医师、牙科医师自己使用或在医师、牙科医师的指导监督下使用的医药品。
（2）以下医药品作为医药部外品对待
① 适合新指定医药部外品的批准基准；
② 属于新范围医药部外品的；冻疮、皲裂用药；
③ 以钙为主要有效成分的保健药；以生药为主要有效成分的保健药；含有维生素的保健药；
④ 防止打鼾药；含嗽药；
⑤ 健胃药；口腔咽喉药；泻下药；消化药；
⑥ 角膜眼镜用药；
⑦ 杀菌消毒药；
⑧ 整肠药；
⑨ 鼻塞改善药（限外用剂）；
⑩ 健胃药、消化药或整肠药中的两个以上。
6.3.3 生产销售批准申请书
6.3.3.1 一般名称栏
参照处方药。
6.3.3.2 销售名称栏
医药品的销售名称是生产销售企业自由命名的，但要以确保国民的保健卫生以及保有作为医药品的质量为前提。但以下情况的名称不被批准：
1、被认为是虚伪或夸大的名称；
2、使用了非处方药名称一部分的名称；
3、含有两个以上有效成分的制剂，却被误解是仅含有特定成分的制剂的销售名称；
4、没有正确表示有效成分含量的名称；
5、以适应症、功能主治命名的名称，分类名称；
6、仅强调特定功能主治的名称等；
7、过于夸大医药品质量等的名称；
8、和剂型等不同的名称；
9、日本药局方的名称以及跟日本药局方类似的名称；
10、和已批准品种的销售名称相同；
11、使用了通称名称的销售名称；
12、被误解为医药品以外的名称；
13、侵犯其他公司商标权的名称；
14、用罗马字母组成的销售名称；
15、含有容易混淆记号的名称；
16、具有外国语意义的名称；
17、不符合JIS标准的文字尽量避免（被使用在汉方210处方的处方名的汉字不限制）。
6.3.3.3 成分以及剂量或材质栏
本项内容除了参照处方药按如下处理：内服剂记载1日量，有幅度的，记载1日最大量。外用剂记载单位量。但是，栓剂记载1日量。复方制剂并列记载成分、分量、规格等。
6.3.3.4 制造方法栏
参照处方药
6.3.3.5 用法用量栏
非处方药的用法用量必须是谁都容易理解的简洁且明确的记载。1次服用量、1日服用几次、何时服用、服用方法等等都要明确记载。
6.3.3.6 功能主治栏
以一般人容易明白的用语记载功能主治，避免夸大、误解功能主治。现在，重大疾患的功能主治不被批准的有癌、结核、流行性感冒、肺炎、沙眼、绿内障、白内障、心脏喘息、脑溢血、胃溃疡等消化器官溃疡、肾炎等泌尿器官疾患、精神疾病等。
6.3.3.7 贮藏方法以及有效期栏
参照处方药。另，作为非处方药，特殊的贮藏方法、有效期极短的不被批准。
6.3.3.8 规格以及试验方法栏
非处方药各剂型试验项目见表6-4和表6-5，颗粒剂、散剂还需做粒度试验，另外，规格以及试验方法的内容参照1993年1月29日付药审第85号。
表6-4 批准基准适合品种试验项目（1）
试验项目 | 含量 规格
| 性状 | 鉴别 试验
| 定量 法
| 制剂均一性试验 法 | 崩解试验 |
剂型 | 即放性制剂 | 肠溶性制剂 |
颗粒 剂 | 其他 剂型 | ① | ② |
|
|
|
|
分 | 散剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | | | ○ |
| 颗粒剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | |
包 | 肠溶性颗粒剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | |
| 散剂+丸剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | ○ |
剂 | 舐剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | |
| 浸剂.煎剂用制剂 | △ | ○ | ○ | △ | ○ | | |
| 素片 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | ○ | | |
片 | 糖衣片 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | |
| 肠溶片 | ○ | ○ | ○ | ○ | | ○ |
剂 | 口含片 | ○ | ○ | ○ | ○ | | |
| 泡腾片 | ○ | ○ | ○ | ○ | | |
硬胶囊 | 内容物为散剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | ○ | | ○ |
| 内容物为颗粒剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
| 内容物为肠溶性颗粒剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | ○ |
软胶囊 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | ○ | | |
丸剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | △ | | ○ | | |
内服液剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | | | | | |
锭剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | | | | |
栓剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | | | | | |
液剂（灌肠液） | ○ | ○ | ○ | ○ | | | | | |
注：○必须；△必要时设定；①肠溶片及肠溶胶囊；②肠溶颗粒及填充肠溶颗粒胶囊
表6-5 批准基准适合品种试验项目（2）
试验项目 | 含量规格 | 性状 | 鉴别试验 | 定量法 | PH | 不溶性异物试验 | 无菌试验 | 渗透压 | 粘度 |
滴眼剂 |
一般滴眼剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
|
|
抗菌性滴眼剂 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
|
|
人工泪液 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
|
隐型眼镜装着液 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | △ | ○ |
洗眼液 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
|
注：○必须；△必要时设定
6.3.3.9 生产销售品种的制造场所栏
记载各制造所的名称、地址以及许可证号或认定号。FD申请时，记载名称、国名准则、所在地、许可区分或认定区分、可证号或认定号、许可年月日或认定年月日、适合性调查的有无、外部试验机关等。
6.3.3.10原料药的制造场所栏
记载各制造所的名称、地址以及许可证号或认定号。FD申请时，记载名称、国名准则、所在地、许可区分或认定区分、可证号或认定号、许可年月日或认定年月日、适合性调查的有无、外部试验机关等。
6.3.3.11备注栏
本项内容除参照处方药外，还需记载如下内容：
1、记载作为非处方药的申请区分；
2、记载"一般用"；
3、记载生产销售业的许可证号及许可年月日；
4、批准基准被制定的，记载"根据生产销售批准基准"；
5、申请和新指定医药部外品（特别是含有维生素的保健剂）及新范围医药部外品重叠药效群的非处方药时，记载新指定医药部外品或新范围医药部外品以外的成分用量、功能主治等；
6、一物多名的，记载为"本品和×年×月××日申请的销售名称××相同"或"本品和×年×月×日批准，批准号×××××号，销售名称××相同"，为已批准品种的，记载为"本申请因为除了制造所以外均和×年×月×日批准，批准号×××××号，销售名称××相同，所以省略提交资料"；
7、散包装申请同时申请小包装的（一周用药以内）、"子"记载"亲"的申请书受理号、"亲"记载"子"申请的预定销售名称以及生产销售业者名称；
8、记载再评价申请等特记项目；
9、稳定性试验正在进行的，记载试验预计结束时间；
10、记载过去的一部变更、小变更的经过；
11、记载工艺流程图、外字、新旧对照表等提交的意义。
6.3.3.12 提交资料
所需提交资料见表6-6所示。
表6-6：资料提交项目表
| 资料种类 | 关于起源或发现的经过以及在国外使用状况等资料 | 关于制造方法、规格以及试验方法等资料 | 关于安全性资料 | 关于药理作用资料 | 关于吸收、分布、代谢、排泄资料 | 关于急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、致畸等资料 | 关于临床试验结果资料 |
| 申请区分 | 1起源或发现的经过 | 2在国外使用状况 | 3特性以及和其他医药品的比较研究等 | 1构造决定 以及物理化学性质等 | 2制造方法 | 3规格 以及试验方法 | 1长期保存试验 | 2苛酷试验 | 3加速试验 | 1证明功能的试验 | 2次要的药理。安全性药理 | 3其他药理 | 1吸收 | 2分布 | 3代谢 | 4排泄 | 5生物同等性 | 6其他药物动态 | 1单次投药毒性 | 2反复投药毒性 | 3遗传毒性 | 4癌原性 | 5生殖毒性 | 6局部刺激性 | 7其他毒性 | 临床试验结果 |
| （1）含有新有效成分医药品 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | △ | ○ | ○ | ○ | ○ | × | △ | ○ | ○ | ○ | △ | ○ | △ | △ | ○（5所以上，150例以上） |
| （2）含有新一般成分的医药品。 | ○ | ○ | ○ | × | × | ○ | △ | × | △ | × | × | × | △ | × | × | × | × | × | △ | △ | × | × | × | △ | △ | ○（5所以上，150例以上） |
| （3）含有已批准的非处方药的有效成分的医药品 | ○ | ○ | ○ | × | × | ○ | △ | × | △ | × | × | × | △ | × | × | × | × | × | △ | △ | × | × | × | △ | × | ○（3所以上，60例以上） |
| ①含有新配合成分的医药品 |
| ②和属于该药效群的已批准非处方药功能主治或用法用量不同的医药品 |
| ③和属于该药效群的已批准非处方药有效成分组合不同的医药品 |
| （4）其他医药品 | × | × | ○ | × | × | ○ | △ | × | △ | × | × | × | △ | × | × | × | × | × | △ | △ | × | × | × | × | × | × |
注：○--必须提交；△--必要时提交；×--不需提
6.4 日本药品审批程序
6.4.1 化学处方药资料审批手续
6.4.1.1 厚生劳动大臣批准的医药品
日本的处方药分为新医药品和新医药品等以外的医药品两大类，处方药分类见图6-4。新医药品审批程序见图6-5。新医药品等以外的医药品医药品见图6-6。
6.4.2 新非处方药的批准审查流程
注1：同一性调查申请区分（2）及（3）；适合性调查；申请区分（1）及新给药途径医药品。
注2：是在机构进行的审查，但听取专门委员的意见。
注3：含有新一般用成分的医药品等在一般用医药品部会审议，报告给药事分科会。
注4：批准后，由机构联系申请者。
6.4.3 其他医药品（厚生劳动大臣批准医药品）批准审查流程
6.4.4 地方委任医药品的批准审查流程
6.5 汉方药注册
6.5.1 汉方药的特征
汉方药的组成成分全是生药，内科疗法也叫内服药疗法。根据东洋医学独特的诊断组成的处方药物，具有很大的特殊性。汉方药历史悠久，分为古方、后世方和经验方。古方是指后汉时代的伤寒论和金匮要略；后世方是指金元明清时代产生的处方；经验方是在原方上加减变化或自家创制的处方。
6.5.1.1 用语
1、东洋医学：是指发源于中国，且在日本独自发展的医学，是针对欧洲发达的医学（西洋医学）而言；
2、生药：是指从天然途径取得的草根树皮等，为了供药用，而进行一定形式处理的，称为生药；
3、汉药：是指作为汉方医学的治疗材料使用的生药；
4、汉方药：是指为了汉方医学的治疗，按一定规则组合了的汉药（或生药），且基于东洋医学理论，被用于药物疗法的处方制剂；
5、生药制剂：是基于西洋医学的观点组成的药物制剂，以生药为主剂。
6.5.1.2 汉方药的处方
汉方药的处方以古籍伤寒论的113方为首，到现在已有几千个处方，但不能保证所有处方都有效。汉方药的处方自身作为一医药品是独立的，因而，没有根据的自己变更的处方不能视为汉方药。
6.5.2 医疗用汉方制剂注册
6.5.2.1 医疗用汉方制剂的处理
医疗用汉方制剂根据2005年3月31日药食审发第0331009号"关于医药品批准申请时应该注意的事项"的记4和1980年6月25日药审第804号附件"关于医疗用汉方制剂的处理"注册。另外，申请时，根据1985年5月31日药审2第120号通知，提交"和标准汤剂的比较试验资料"。还有，从申请处方时提交的文献等来看，已经有充分的使用经验，但作为新医疗复方制剂，还必须提交显示复方的有效成分依据的资料。关于汉方制剂，可以用从（合适的成书）书籍的文献资料引用代替显示该处方组合依据的资料。
6.5.2.2 批准申请书制作注意事项
1、销售名称栏：处方名加上剂型名；
2、成分以及分量或本质栏；
（1）记载1日用药量。
（2）关于浸膏，记载处方量的，要对应浸膏的重量列举原料生药的名称以及重量。
（3）作为浸膏的附页标准，设定如下项目：
① 制法：提取条件（时间、温度、溶剂种类以及用量、生药的混合顺序、提取时升温速度、提取温度、提取次数等）；过滤条件（滤材、方法等）；浓缩条件（方法等）；收率（明确阶段）；
② 含量规格：设定生理活性强的、有定量可能的成分；
③ 性状：色、嗅、形状等；
④ 确认试验：处方中全部生药均设定；
⑤ 纯度试验：至少检测重金属、砷；
⑥ 干燥失重；
⑦ 灰分；
⑧ 酸不溶性灰分
； ⑨ 浸膏含量：采用水、乙醇、乙酸乙酯等溶剂设定；
⑩ 定量法。
3、用法及用量栏
4、功能主治栏
原则上记载一切证，适应症作为附注，参照"一般用汉方处方指南"。
5、制造方法
原则上全生药混合提取浸膏。提取溶剂：水或30%以下的乙醇。特殊溶剂，特殊工艺生产时，提交资料。
6、规格以及试验方法栏
按照浸膏的附页标准设定，追加制剂规格。考虑添加剂的影响。
7、备注栏
包括：记载包装单位。记载申请处方的出处。
6.5.2.3 试验基准
除了根据2005年3月31日药食审查发第0331009号科长通知，按如下处理。
1、关于规格以及试验方法的试验
（1）规格不能确定的项目也要提交研究结果；
（2）提交3批以上，1批3次以上的试验结果；
（3）薄层色谱，样品、阴性、对照品各自相同处理展开，提交照片；
（4）浸膏含量，提交以水、乙醇、乙酸乙酯等为溶剂的研究结果。
2、临床试验
（1）应该包含和汉方药以外的医药品等的比较考察；
（2）按证选择患者；
（3）每个病例要记载性别、年龄、诊断名、主诉、主要症状、合并症、并用溶剂、治疗效果判定等；
（4）和其他医药品联用时，正确评价该汉方药；
（5）包含自觉症状的变化、临床检查值等多项目判定效果；
（6）对副作用要详细调查，对脱落病例也尽量调查明确原因；
（7）提交概括全体的资料。
3、和标准汤剂的比较试验
（1）关于本试验使用的生药资料
原则上，进行3批以上，1批3次以上的外观以及理化试验考察，提交试验报告。
（2）关于标准汤剂的资料
原则上，对标准汤剂2个指标成分以上，至少3批，1批3次以上测定含量，并测定生药指标成分的转移率。
（3）关于浸膏或最终成品的资料
关于根据申请书记载的制法制备的浸膏以及最终成品要提交3批以上，1批3次以上的试验报告。另外，在申请书中明确记载相当于1日生药量的浸膏量。
4、其他
使用液相色谱等仪器分析或采用生物学测定法和标准汤剂进行比较分析。关于指标成分，必须提交各批1日量处方中含有指标成分的生药定量值，1日量标准汤剂的定量值以及浸膏或最终产品的1日量定量值。
6.5.2.4 汉方浸膏制剂的审查方针
1、和标准汤剂比较的含量标准
关于浸膏以及最终产品的1日量中的指标成分要设定含量标准。此含量标准值原则上设定在标准汤剂1日量中的指标成分下限值的70%以上，但最好在下限值以上。另外，含量标准值的范围原则上为±50%以内，但最好在±30%以内。
2、指标成分含量
浸膏以及最终产品1日量中的指标成分定量值与标准汤剂1日量中的指标成分定量值相比，原则上为70%以上。但是，最好接近标准汤剂的指示成分定量值。另，关于浸膏和最终产品，1日量的浸膏量为从申请书中记载的1日量生药获得的量。
6.5.3 一般用汉方、生药制剂注册
6.5.3.1 一般用汉方、生药制剂的处理
关于一般用汉方制剂的浸膏剂或者浸膏化制剂以及把生药粉末化制剂等，制造方法、规格以及试验方法等参照医疗用汉方制剂处理（1980年6月25日药审第804号附件）。以下是在生产销售批准方面的处理说明，同时也参照医疗用汉方制剂项。
1、一般汉方制剂的申请
1974年厚生省公布了《一般用汉方处方210处方》，，后经过多次修订， 2011年公布的《一般用汉方制剂承认基准》中，将处方数量调整为263个。
按照2005年3月31日药食发0331015号通知表2-（2）之（4）的②提交资料。在与专门委员商讨后进行审查。
2、基准未收载的处方的申请
基准未收载的一般用汉方制剂以及含有西药的汉方处方，按同通知表（3）提交资料。
3、生药制剂的申请
关于一般用生药制剂按同通知同表提交资料。
4、汉方液剂的申请
原则上具有作为汤剂的用法、用量。没有作为内服液剂批准先例的为申请区别（4）的①，和前例一样的为区分（4）的②，是否和已批准品种相同，根据和标准汤剂的比较试验判断。
作为制剂的标准，设定的必要项目有含量规格、性状、确认试验、pH、纯度试验、灰分、酸不溶灰分、微生物限度、浸膏含量、定量法。特别要确认沉淀的有无，有沉淀时，在性状项下记载的同时，有必要以纯度试验设定其量。关于稳定性，除了加速试验，还需进行2~3年的长期保存试验。另外，原则上提交和标准汤剂的比较试验资料（参考医疗用汉方制剂）关于用法用量，"1次30ml，1日3次"。关于功能主治，根据210处方（除葛根汤、小柴胡汤以及小青龙汤）。产生沉淀时，把"振摇后服用"记载在用法用量栏。只喝1次的饮剂，不能分割服用，记载其使用上的注意。销售的包装2天6个以内。
5、关于溶解服用的汉方制剂，作为规格设定溶解试验。
6.5.3.2 在生产销售批准申请方面的注意事项
1、销售名称
决定汉方药的销售名时，多数是在销售名中付有处方名或者是处方名的别名。另外，注意不能是分类名称、强调特定功能主治的名称、夸大功能主治等的名称。
2、成分、分量
参考"一般用汉方处方指南""日本药局方外生药规格"揭示的汉方处方210处方。一般用医药品，原则上不含有毒、剧药。生药粉末入药时，必须明确记载该粉末规格对应的原生药规格。
3、用法用量
参照一下标准：
成人量 1
7~15岁 2/3
4~7岁 1/2
2~4岁 1/3
2岁以下 1/4以下
4、功能主治
（1）汉方制剂
以一般人容易判断的表现方法记载，关于常用的处方参考"一般用汉方处方指南"。
（2）当归川芎制剂（实母散等）
以当归、川芎为主药的制剂，功能主治有更年期障碍、血道症、月经不调、冷症以及伴有如下诸症状：月经痛、腰痛、头痛、发烧、肩痛、头晕、动悸、脉迟、手足麻木、血色不良、便秘、浮肿。
（3）生药为主的滋养强壮剂
是以人参为主药的制剂，其处方用量，用原生药换算粉末1.5g以上，浸膏3g以上。
5、制造方法
参照医疗用汉方制剂。汉方浸膏的生产，把各成分的单味浸膏混合的不作为汉方被批准。
6、规格以及试验方法
性状、鉴别试验、纯度试验、干燥减量、灰分、酸不溶性灰分、定量法、浸膏含量和医疗用汉方制剂几乎相同。但是，复方生药的定量原则上根据下述项目审查。
7、其他注意事项
在备注栏记载汉方药出处，规格不能设定的项目提交研究报告。采用薄层色谱作确认试验时，样品、阴性、对照品分别同样处理展开，并提交照片。另外，关于浸膏含量，必须提交用数种溶媒研究的结果，还有，作为关于规格以及试验方法资料的一部分，必须提交"和标准汤剂比较试验的资料"。
中间制剂的处理：
①把中间制剂作为制剂原料使用时，没有作为最终制剂复方前例的，有可能作为新有效成分被审查。
②专供别的医药品生产用的原药或生药或浸膏，作为不需要生产销售批准品种对待。
在申请书备注栏，记载一般用、医疗用等和申请别的医药品一样，关于本项参照医疗用医药品项。
6.6 保健食品注册
6.6.1 保健功能食品的定义
6.6.1.1 食品的定义
药事法规定 《医药品以及外用医药品以外的全部可以用于饮食之品》统称为食品（食品卫生法第4条）。在这里面，"比普通食品更好更健康的被销售的食品"称之为健康食品。特别用途食品，特定保健用食品，营养功能食品，这些名词法律上没有下最终定义。
6.6.1.2 保健功能食品制度
2001年4月，日本厚生劳动省制定并实施了有关保健食品新的标示法规--"保健功能食品制度"，是以营养补助食品以及声称具有保健作用和有益健康的产品为主要对象，将其大体分为二类：① 特定保健用食品；② 营养机能食品。 "保健机能食品制度"的颁布实施，在法律体系上将保健机能食品定位于一般食品和医药品之间。
随着社会的老龄化，人们提高了对健康的关注意识，人们注意食品的第三种功能，平成13年4月，制定了保健功能食品制度，这样帮助消费者能够放心的选择适应食品，同时提供人们正确适当的信息，以保证具有一定营养功能的食品符合"保健功能食品"的称号而被销售。
这个制度的施行来自食品卫生法施行规则（平成16年2月6日改正）第21条第12页第3号，特定保健食品以及营养机能食品以外的不易分辨的保健功能食品。也就是说①保健功能食品以外的不能标注"健康机能食品""机能性食品"等名称；②保健功能以外的不能标注有营养成分的功能；③特定保健食品以外的"具有调整腹部不适的食品"等，不能标注使用之后获得特定的期待的保健的目的；④对于营养成分的功能同时还含有其他成分，不能标注特别规定的功能。
6.6.2 特定保健用食品的申请手续
6.6.2.1 定义
根据健康增进法第26条第12项许可同法第29条第1项许可："特定保健用食品"是指在饮食生活中，以特定的保健为目的而摄取的食品。适用于特定人群食用，具有调节机体功能的保健机能食品。其所声称的保健功能必须在医学上、营养学上得到证明。2001年（平成13年）4月列入《保健机能食品制度》中进行管理。
6.6.2.2 特定保健用食品的审批管理现状
特定保健用食品是在法律上规定允许在包装上标示保健功能的食品，必须经过厚生劳动省的个别审查，其中着重审查人体试食试验的结论和科学依据。厚生劳动省没有专门制定安全性毒理学以及保健功能的评价程序和方法，但是如果把安全性毒理学评价和功能学评价的动物实验研究以及临床试验研究的结果写成科研论文，并在具有较高水平的生命科学杂志上发表，将特别有助于审评。截止到2014年10月，日本厚生劳动省共批准了1129个特定保健用食品。获得厚生劳动省批准的产品，保健功能以改善胃肠道功能（多以乳酸菌、低聚糖、食物纤维为主要原料）最多，其次是抑制血糖升高、降低血脂、降低胆固醇、降低血压和促进钙吸收的产品；绝大部分是普通食品形态，近年来对产品的剂型要求有所放松，也批准了一些非传统食品形态（如片剂、胶囊、软胶囊、含片等）的产品。
6.6.2.3 许可申请的提出
许可申请书的式样及记载事项，在2011年（平成13年）3月27日食发111号，厚生劳动省医药局食品保健部长通知"关于对待特定保健用食品保健功能食品制度的申请"[2003年（平成15年）5月30日一部改正）中的附件"特定保健用食品的审查及指导要领"及2005年（平成17年2月1日）食安发第0201002号通知中有规定。
对个别生理机能，特定保健功能有效，安全性符合科学根据的，符合健康增进法第26条规定的要求，特定保健用食品的审批管理由厚生劳动省负责，符合厚生劳动省所制定的标准，获得批准后，它所具有的保健功能可以在产品包装上标示。
许可条件包括：
1、产品是以有助于改善膳食生活以及维持和增进健康为目的；
2、安全性毒理学评价证明其安全、无任何毒副作用；
3、产品的服用剂量可通过安全性实验和功能学试验得到证实；
4、实验证明其产品以及有效成分的稳定性；
5、关于成分，下面的事项必须清楚明了，实际上要有合理的资料；
（1）物理学、化学、以及生物学的性状的试验方法；
（2）具有明确的有效成分，并且具有明确的定性定量分析方法；
6、产品的营养成分与同种类的普通食品没有明显的不同；
7、产品是在日常饮食生活中能够被食用的食品；
8、产品不属于医药品的商品，在产品包装上标明保健机能食品（特定保健用食品/营养机能食品）字样，严禁使用对疾病的诊断、治疗和预防作用的术语。
关于提交特定保健用食品许可申请书的申请，是通过主要营业所在地的管辖的都道府县知事提交给厚生劳动大臣，正本1份，副本2份。经个案审查符合厚生劳动省所制定的特定要求，获得批准后可以标示保健功能。
1991年4月以《营养改善法》（现改称为健康增进法）为依据，将特定保健用食品正式纳入特别用途食品中进行管理，明确了特别用途食品的概念以及申请许可的具体要求，从此明确了保健机能食品的法律地位。但是，为了防止与医药品相混淆，规定特定保健用食品必须以普通食品形态出现，不允许采用片剂、胶囊等容易与医药品相混淆的剂型。由于实施了严格的审批管理制度，从90年代初实施特定保健用食品审批管理制度以来，到90年代末的近十年间，获得厚生省批准的特定保健用食品只有198个产品，涉及的主要成分仅有7种，产品剂型主要涵盖饮料、食用油、糖果、口香糖以及油炸小食品等。10年间虽然只有198个产品获得批准，但是却产生了非常理想的效果，不仅突显了政府部门为民把关的权威性，而且对不法经营者是一个震撼，重新唤起了消费者对保健机能食品的热情，极大的促进了保健机能食品事业的发展。
6.6.2.4 审查申请书的提出
关于安全性、毒理学以及保健功能的评价程序和方法的审查手续，根据2001年（平成13年）3月27日厚生劳动省告示第96号"特定保健用食品的安全及效果的审查手续"2003年（平成15年）6月30日厚生劳动省告示第241号一部改正，审查"药事.食品卫生审议会"的意见，加上"食品安全委员会"听取意见，必要时还得追加必要的文类资料。
申请时，审查申请书一并直接提交给厚生劳动省医药食品局食品安全部基准审查科新开发食品保健对策室，正本、副本各1份，以供参阅，申请审查书在许可申请书之后提交，作为许可申请书参考附件。
6.6.2.5 制品样品的试验检查
制品样品，试验审查的目的，申请者直接将许可申请书及审查申请书，递交给独立行政法人国立健康营养研究所，具体的试验检查依据的方法，由研究所规定的方法来实行。研究所出具试验检查报告书，原件结果由厚生劳动省医药食品局食品安全部基准审查科新开发食品保健对策室长通知。
6.6.2.6 特定保健用食品的批准条件和审批特点
特定保健用食品所声称的保健功能必需有科学依据，通过科学实验证明其保健功能的同时，还需要阐明其作用机理。具体的批准条件如下：
1、产品是以有助于改善膳食结构以及维持和增进健康为目的；
2、在医学或营养学上证明其具有明确的保健功能；
3、 安全性毒理学评价证明其安全、无任何毒副作用；
4、产品的服用剂量可通过安全性实验和功能学试验得到证实；
5、具有明确的有效成分，并且具有明确的定性定量分析方法；
6、实验证明其产品以及有效成分的稳定性
7、产品的营养成分与同种类的普通食品没有明显的不同；
8、产品是在日常饮食生活中能够被食用的食品；
9、产品不属于医药品，在产品包装上标明保健机能食品（特定保健用食品/营养机能食品）字样，严禁使用对疾病的诊断、治疗和预防作用的术语。
6.6.2.7 申请许可时必须提供的审查资料
申请特定保健用食品的许可时，必须提供如下资料：
1、标签以及说明书样稿；
2、在医学、营养学上证明该产品及其有效成分、保健用途和每日推荐食用量等资料；
3、产品及其有效成分的安全性评价资料；
4、产品及其有效成分的稳定性评价资料；
5、有效成分的物理、化学、生物学的性状以及试验方法等相关资料；
6、产品中含有的有效成分的定性、定量检验结果的报告以及检验方法；
7、与申请许可相关的食品成分分析表以及热能等的检验报告；
8、质量保障体系（管理方法）等相关资料。
6.6.2.8 特定保健用食品的申请手续和审批流程
6.6.3 营养功能食品
6.6.3.1 营养功能食品的定义
营养机能食品是指以补充特定的营养成分为目的保健机能食品。其中营养成分的种类及含量必须符合厚生劳动省制定的标准，该类食品需向厚生劳动省备案而不需要申请许可，国家采取事后监督的方式进行监督管理。也就是说只要符合厚生劳动省制定的规格和标准，只需在厚生劳动省备案，不需要许可申请以及事先申报，可以自由地进行营养机能的标示，采用市场监督、监测的方式进行管理。它包含特定营养成分，厚生劳动大臣规定了该营养成分的标准的功能标示食品（鸡蛋以外的生鲜食品除外）。
6.6.3.2 规格标准
一日服用目标量中所含的营养成分的量，只要满足对各成分国家规定的上下限规格标准，就可以标示该营养成分的机能，营养成分的功能不能标出；营养机能的标示以及同时需要的注意事项等，必须给予正确的标示，但是不需要向当局进行审批申请或备案。
6.6.3.3 标示事项
1、符合营养功能食品的宗旨；
2、符合上述标准，营养成分的标示方法及功能；
3、营养成分含量及热量（按照营养表示标准）；
4、一日当中摄取的量；
5、服用方法及注意事项；
6、一日服用量所含有功能成分营养需要量的百分比（被摄入营养需要量的限定量）
7、关于调服和保存的方法以及需特别注意的事项
8、本品不同于特定保健用食品，厚生劳省大臣不予以个别审查。
9、其他：包装容器的标示方法，应按照食品分类的注意事项记载。
6.6.3.4 标示方法
营养功能的标示表1－4以外的标示内容的记载不被认可。说明书的记载要能代替容器包装上的记载内容。要注明一日当中摄取的营养成分的标准
6.6.3.5 营养机能食品的标签注意事项
产品中含有需要特殊说明的营养成分时，注意事项应增加如下内容：
1、"镁"：应标示过量食用本品，有时会出现软腹泻（泄下），因此，请严格按照每日允许摄入量食用。婴幼儿和儿童严禁使用；
2、"铜"：婴幼儿和儿童严禁使用；
3、"锌"：过量摄入有可能阻碍铜的吸收，应特别注意食用量；
4、"维生素A"：妊娠3个月内或希望妊娠的女性请注意不要过量食用，但是以维生素A的前体β－胡萝卜素作为营养成分的除外；
5、"叶酸"：虽然有利于胎儿的正常生长发育，但并非表示大量摄入会使胎儿的发育变好。
6.6.4 特别用途食品的申请手续
为糖尿病患者而特制的控制热量的食品、为肥胖病人而特制的加工食品、各种低盐酱油、婴幼儿用奶粉等，以特殊的保健目的而食用，可以在产品包装上标示"特殊用途"字样的保健效果的食品，称之为"特殊用途食品"。根据《营养改善法》第12条的有关规定，该类食品的许可首先向所在地的保健所提交相关申请资料，然后由厚生劳动省综合审查后颁发许可证。
特殊用途食品受厚生劳动大臣的许可，专用于婴幼儿、妊娠妇女、病患者的有特殊用途而被销售的食品。只是，特殊用途的宗旨是为了婴幼儿、妊娠妇女、病患者的健康，保证身体的恢复，符合医学的、营养学的记载，并且有限定的用途。特殊用途食品里含有对身体生理机能影响的保健功能成分，能够起到特定的保健目的。作为特定保健食品的标示方法，按照食品卫生法实施的原则，2001年（平成13年）4月1日的保健功能食品的有关规定。
参 考 文 献
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