恶性肿瘤相关的高钙血症的认知与治疗 - 药群论坛

恶性肿瘤患者中最常见并危及生命的代谢急症是高钙血症。高钙血症是指血清离子钙浓度的异常升高，血钙浓度>2.75mmol/L，当骨骼中动员出的钙离子水平超出了肾脏排泄的阈值就会发生高钙血症。大约10%~30%的肿瘤患者会发生高钙血症，其发病率与病种相关，多发性骨髓瘤和乳腺癌患者中发病率最高，也常见于头颈部鳞癌、非小细胞肺癌、肾癌和宫颈癌;少见于前列腺癌、小细胞肺癌、胃癌和大肠癌。高钙血症影响多器官功能，恶性肿瘤合并高钙血症的患者中位生存时间仅为3~4个月。一般认为，血清钙在3.75mmol/L以上可发生高钙危象，处理不当将危及生命，应早期诊断并紧急治疗。

钙是人体含量最多的无机盐组成元素，在维持机体正常功能，特别是肌肉和神经运动以及凝血过程中起着重要作用，通过骨、胃肠道和肾脏的调节，血清钙离子通常维持在2.12mmol/L~2.65mmol/L之间。骨骼和牙齿是钙沉积的主要部位，储存了体内约90%的钙;骨骼通过不断的成骨和溶骨作用使骨钙与血钙保持动态平衡;胃肠道依据机体所需将钙从食物中吸收入血或排泄至粪便;肾脏通过重吸收细胞外液的钙后，重新入血及排泄尿钙，而维持体内血钙稳定。

甲状旁腺激素、维生素D和降钙素影响着血钙调节。血钙浓度降低时，甲状旁腺激素分泌增加，刺激破骨细胞吸收骨基质并释放钙离子入血，同时还促进肾脏重吸收钙。此外，低血钙时甲状旁腺激素还刺激1，25-二羟维生素D3合成增加，促进胃肠道吸收钙。高血钙时，甲状腺滤泡旁细胞分泌降钙素，促进成骨细胞合成骨基质从而降低血中钙离子浓度。

肿瘤相关的高钙血症发病机制尚不完全清楚，目前认为有4种与发病有关的因素：①甲状旁腺激素相关蛋白，例如许多肿瘤(如肺鳞癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌)释放甲状旁腺激素相关蛋白，与甲状旁腺激素相似作用于破骨细胞和肾脏，引起血钙升高，这是肿瘤高钙血症的最常见原因;②细胞因子，原发或转移瘤(如乳腺癌、骨髓瘤和淋巴瘤)可以产生细胞因子促进破骨细胞释放钙离子，从而引起血钙升高，许多可溶性破骨细胞活化因子都可以诱发骨的重吸收，这种机制常伴随有骨转移;③维生素D3，部分淋巴瘤介导1，25-二羟维生素D3合成增加，通过促进胃肠道钙吸收和增加破骨细胞活性使血钙升高;④异位甲状旁腺激素分泌极少见，有资料显示，除甲状旁腺癌外，异位甲状旁腺激素不是引起癌症高钙血症的常见原因。上述一种或多种因素可能同时参与了高钙血症的形成。

高钙血症的临床表现几乎包括各个系统，极易与药物的不良反应或晚期肿瘤患者的衰竭症状、特别是中枢神经系统转移的表现相混淆。轻度高钙血症常表现为疲劳、嗜睡、反射减退、虚弱、厌食、口渴、多尿、便秘;重度高钙血症常表现为呆滞、精神错乱、恶心、呕吐、脱水、昏迷;其他少见症状包括心动过缓、Q-T间期缩短、T波增宽、心律失常和P-R间期延长。

对怀疑高钙血症的肿瘤患者应进行血液检查，包括血清钙、磷酸盐、血尿素氮、肌酐等检查。钙通常与白蛋白和球蛋白结合形成结合钙或者以离子钙的形式存在，只有离子钙在钙调节中发挥重要生理作用。由于通常所测定的是总钙，而不是离子钙，因此必须注意影响离子钙的因素。血清白蛋白浓度是临床上最重要的因素，因为白蛋白是血循环中主要的钙结合蛋白。恶性肿瘤患者血清白蛋白严重降低时，正常的血清总钙浓度实际上代表着异常增高的离子钙浓度，因此，测定血钙时需要校正白蛋白水平。酸碱度也影响血清钙与蛋白质的结合，碱中毒可使离子钙浓度降低，酸中毒可使之升高。

高钙血症患者症状的严重程度不一定反应其自身血钙水平的高低，实际上临床表现与血钙升高的速度相关，重度高钙血症未及时处理将危及生命。Twycross等建议有以下情况时应治疗高钙血症：①校正后血清钙>2.8mmol/L;②出现高钙血症症状;③首次出现或距上次出现高钙血症有较长时间;④患者一般情况良好;⑤预期治疗可取得持久的效应;⑥患者愿意接受静脉注射和必要的血液检测。

轻度高钙血症(校正后血钙<3.0mmol/L)常无症状，有临床症状时可给予降钙治疗。重度高钙血症者，即使患者肿瘤进展、预计生存期短暂，降钙治疗也可以显著改善症状。通过水化和使用双膦酸盐可使90%以上高钙血症患者获得成功治疗。同时，应停止使用一切可能引起血钙升高的药物，如噻嗪类利尿剂、维生素A和维生素D等。影响肾血流的药物如非甾体类抗炎药、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等应避免使用。如有可能，尽量做些最小程度的活动，活动可加剧高钙血症。

高钙血症是肿瘤患者最常见的危及生命的代谢急症，应早期诊断并尽快治疗。通过水化和使用抑制骨溶解药物，高钙血症可得到有效控制，但肿瘤进展常造成其反复发生。

单纯使用生理盐水水化可缓解轻度高钙血症，但血钙显著升高时即使大量水化也效果不佳，应加用双膦酸盐类药物。此类患者易受液体负荷增加的影响，因此输注期间需每天监测电解质。推荐使用襻利尿剂(呋塞米)减轻容量负荷，同时可减少钙的重吸收。

使用双膦酸盐类药物前，需进行充分水化(每天至少2000ml生理盐水)。目前常用的静脉双膦酸盐类药物有帕米膦酸二钠和唑来膦酸。双膦酸盐抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收，但对甲状旁腺激素相关蛋白没有影响，其与羟磷灰石结合后被骨表面吸收，与之吸附达数周甚至数月之久，抑制羟磷灰石的溶解、降低血钙。唑来膦酸的疗效更显著，但帕米膦酸二钠价格便宜且起效迅速。临床通常选择静脉输注双膦酸盐类药物，口服膦酸盐吸收效果差。

降钙素可以迅速抑制骨的重吸收，给药后数小时内血钙降低。降钙素的用法为2~8U/kg，皮下或肌肉注射。但其长期疗效差于双膦酸盐。应在给予降钙素的同时配合应用糖皮质激素，否则机体会很快产生抗体。

地诺单抗(denosumab)是一种特异性靶向核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)的单克隆抗体，能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度，预防骨相关事件(包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症等)。

2011年，欧盟已批准地诺单抗用于治疗实体瘤合并有骨转移的成人患者。研究显示，与唑来膦酸盐相比，地诺单抗可以延长入组患者首发骨相关事件的时间和骨相关事件首发至再发的时间间隔。对于近期已接受双膦酸盐治疗的持续或复发性高钙血症肿瘤患者，地诺单抗也能有效降低高血钙。地诺单抗(denosumab)应用时可以皮下给药，对肾脏的影响较小勿需监测肾脏功能，但是该药价格昂贵，也会出现低钙血症和下颌骨坏死等严重的不良反应。