口服抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识编写组
任何一种新的抗高血压药物上市前都要经过全面、规范、合理的临床试验，通过有效性评价才能被医生和患者接受。因此，药物的有效性评价是临床试验关注的重点。如何让抗高血压药物的有效性与高血压指南中的达标率和临床终点有效地结合，使临床医生更明确了解一个抗高血压药物的疗效，是降压领域需要特别关注的问题。由我国部分从事高血压临床药理的专家共同起草抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识，旨在促进我国抗高血压药物临床试验的设计水平和有效地评估抗高血压的疗效。
1 抗高血压药物临床试验概述
2000年国际协调会议（ICH）E12指导原则（ICH-E12指导原则）、2009年欧洲药物制品评估局（EMEA）的指导原则（EMEA指导原则）以及我国2007年发布的《抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）》（中国指导原则）对抗高血压药物临床试验中的设计、实施、有效性评价等方面进行了论述，对抗高血压药物临床试验具有极大的指导价值。有效性是决定药物成败的一大重要因素。随着降压治疗理念以及血压监测手段的日益更新，如何选择合理和恰当的有效性指标、体现药物降压疗效以及特点，是重要的课题。
* j5 m0 M- j! T$ g: z2 抗高血压药物有效性评价的类别
/ N% `6 Z; ^$ a1 @7 f" j2.1 依据试验时间的长短进行降压有效性评估
5 B; Q3 v( f/ l. B/ l$ X1） 短期降压有效性的评估（8～12周），常用于II期临床试验。
2） 中期疗效评估（24周），常用于III期临床试验。
3 y+ l2 h% u8 n& K3） 长期疗效（48～56周），常用于III或IV期临床试验。
上述研究均包括主要疗效指标和次要疗效指标（见后文论述）。
3 n5 e- {0 m& j2.2 安慰剂和活性药的药物有效性的评估
1）活性药物与安慰剂对照临床试验，常用于1.1或1.2类创新药物的临床试验，有效性必须由优效性试验检验得出。
& ~& l z' p- T2）活性药物与活性药物的对照试验，用于II或III期临床试验，有效性最好由优效性或非劣效性检验得出。
3）活性药长期开放前后对照，多用于IV期临床试验，有效性常以血压降低幅度的有效性和血压达标率显示。
( p4 O; [! p$ |" l; H2.3 血压和高血压靶器官（中间终点）的改善有效性的评估
8 F: ?( s/ b! F/ p: Y1 B; P此类试验通常用于IV期的临床研究，试验时间常规＞24周，进行降压疗效的有效性和安全性及靶器官损害[微量白蛋白尿、左心室肥厚（LVH）、血管内膜中层厚度（IMT）]改善的评价。
2.4 以循证医学为终点的有效性研究
* W. U8 {+ F) f2 L/ P1 Y1 G此类试验通常用于上市后的临床试验，不作为新药上市的标准。
2 [) s; F: J) ]( k$ M3 循证医学为抗高血压药物有效性评价提供依据
抗高血压药物有效性指标的选择是基于循证医学结论之上的。早期的指导原则是将血压下降值单纯作为抗高血压药物的有效性指标。但是，随着人们对高血压这一疾病认识的不断深入，大量的循证医学证据证实：高血压是心血管疾病的重要危险因素，降低血压可改善心血管疾病远期预后。这些循证医学的结果不断更新高血压的防治理念，同时也对抗高血压药物有效性评价产生了一定的影响。将抗高血压药物对靶器官保护以及心血管事件的影响作为有效性评价指标己成为共识。2014美国成人高血压循证管理指南中纳入的临床证据中对于有效性指标特别强调应包括心脑肾事件和死亡。目前评价抗高血压药物的有效性主要根据血压下降绝对值、血压下降相对率、动态血压监测（ABPM）相关指标、靶器官保护以及心血管事件的评估等。
: @7 r: p* \5 }, V目前对一些新型抗高血压药物进行药物临床试验时，除上述指标外，还对降压机制进行验证。比如在一项评价新型醛固酮拮抗剂的试验中，除以血压为主要有效性评价指标外，药物对醛固酮系统的影响也列入重要的评价指标；另外对于老药新适应证研究也增加了除降压以外的评价指标。如一项研究评价了难治性（顽固性）高血压患者在常规治疗的基础上联合使用螺内酯的疗效，其中对醛固酮系统、尿蛋白的影响亦作为疗效评价的指标。然而，这些指标目前尚未列入指导原则中，但随着循证医学及高血压防治理念的不断深入，相信这些指标将逐步得到研究者的认可。
4 抗高血压药物临床试验有效性的评价指标及证据
% L5 V J5 P' u% n# W4.1 血压下降水平
) j5 u8 N) c# \$ E/ _& n4.1.1 血压下降绝对值
; K0 p n4 L, I5 l. u# ^5 v. F三部指导原则对血压下降绝对值的阐述见表1。
9 Y5 K; t4 G+ c: P }2 b& p抗高血压药物的有效性理所应当体现在血压降低程度这一硬指标上。包括Framingham心脏研究在内的大量循证医学证据表明，随着血压升高，心、脑、肾、血管等靶器官损害的风险会持续增高，降压治疗可减少心血管事件的发生率及死亡率。因此，血压的下降水平可作为评价高血压药物疗效的替代终点。3部指导原则均肯定了药物对收缩压和舒张压的作用是评价降压有效性的基本内容。ICH-E12和中国指导原则指出，应以谷值时血压与基线的差值作为主要疗效指标，EMEA指导原则更强调了血压测量应包括峰值时和谷值时两组数据。同时三部指导原则均强调了血压降低水平必须具有统计学意义和临床意义。经统计2009年1月1日至2014年12月30日在ClinicalTHals.gov注册的146项口服抗高血压药物临床试验中（详见附件），以血压下降值为主要疗效指标的共89项，占61.0%。
但在三部指导原则中，对于以收缩压还是舒张压为主要疗效指标存在争议。在上述146项研究中单纯以收缩压或舒张压为主要疗效指标的研究分别为21项和57项，10项研究以血压降低（包括收缩压和舒张压）为主要疗效指标，1项以中心动脉压降低为主要疗效指标。总体来讲，以收缩压为主要疗效指标在II期临床试验中较少，而在III、IV期临床试验中呈逐渐增多趋势。
7 N3 W5 E8 w. x2 @2 ~4.1.2 血压下降相对率
三部指导原则对血压下降相对率的阐述见表2。
- S& v3 I$ s2 A三部指导原则均肯定了降压有效率可作为评价药物降压疗效的次要指标。但指导原则和各临床试验对于有效的定义不尽相同。我国指导原则有效定义为血压达到正常（＜140/90mmHg）或收缩压降低＞20和（或）舒张压降低＞10mmHg。上述标准在我国抗高血压临床试验中一直被广泛应用，且通常作为次要疗效指标。EMEA指导原则制定了疗效判定标准，依此界定降压有效率；其判定标准与中国指导原则基本相同。
; T3 K! P4 |* T3 z在上述146项研究中有19项以有效率或达标率作为次要疗效指标，甚至另有11项以有效率或达标率作为主要疗效指标。总体上，亚洲的研究以达标率及有效率作为次要疗效指标较多，而欧美的研究相对较少。
3 X2 b/ F' d9 U7 \% f5 [4.1.3 ABPM
: ?8 W! W {) c! ~7 m' Q三部指导原则对ABPM的阐述见表3。
随着医学技术的迅猛发展，抗高血压药物有效性评价指标逐渐增多，越来越多的人意识到ABPM在临床试验中的重要性。三部指导原则均肯定了ABPM在抗高血压药物临床试验的意义：可评价在较长的给药间隔内，给药间隔末期是否对血压仍有足够的控制，而在峰值时没有对血压产生过度的降低并指出抗高血压新药的临床试验中必须在一定病例数的患者中采用ABPM评价疗效。此外，EMEA对于ABPM的具体实施过程进行了较为详细的说明。对于评价指标，三部指导原则均强调了需计算谷峰比，ICH还对谷峰比进行了严格的要求，以体现药物具有良好的平稳降压能力。EMEA同时指出日间与夜间平均收缩压、平均舒张压、清晨血压升高及夜间血压下降等指标的意义。
& o: h0 \4 Y# I$ t9 e D3 ]在上述146项临床试验中共有5项以ABPM的结果作为主要疗效指标，项以ABPM结果作为次要疗效指标。但在ClinicalTrials.gov注册的研究中未标注需要进行ABPM研究的例数。
4.2 靶器官保护作用
7 w: H% D. g1 v5 k. u三部指导原则对靶器官保护的阐述见表4。
- L5 o" |, E4 i% L/ _. c, m随着降压理念的不断深入，评价药物对靶器官的保护作用己逐渐受到研究者的重视。三部指导原则均不同程度地指出了观察抗高血压药物对心、脑、肾、血管等靶器官保护作用的重要性。监测主要脏器和组织损害的进展与恢复程度，可提供该药物疗效的更多信息，提倡在抗高血压药物的长期临床试验中应该进行靶器官保护的评价。随着临床检验、影像、分子生物学的迅猛发展，靶器官评价手段日益更新，目前可用于评价抗高血压药物靶器官保护的方法众多，可较准确地评价抗高血压药物对靶器官的效应。
% Y7 y) ~1 K$ v0 f4.3 心血管事件的发生率与病死率
三部指导原则对心血管事件发生率与病死率的阐述见表5。
循证医学证实，尽管血压下降程度相同，但不同抗高血压药物对心血管发病与死亡影响未必是一样的。因此，应对长期应用抗高血压药物对心血管事件的影响进行全面分析。ICH及中国指导原则未强制要求进行抗高血压药物心血管事件发生率与死亡率的研究，而EMEA指南则指出需要在足够的，且包括两种性别及所有年龄范围人群中进行研究。上述146项临床试验中有10项研究将心血管事件作为主要疗效指标进行评价。相信随着药物临床试验设计要求的不断完善，如果研究周期较长，可能会将抗高血压药物对靶器官及心血管事件的影响列入药物有效性的重要评价指标。
4.5 降压机制验证
+ i4 y. g2 e# |5 f5 K, e虽然目前抗高血压药物己取得了较好的临床疗效，但高血压控制率仍不甚理想。目前，新型药物，包括作用于全新受体及其亚型、激素、递质、酶等不同靶点的抗高血压药物被不断研发，力图获得更好的疗效或安全性。比如肾素、血管紧张素II疫苗是针对肾素血管紧张素系统进行抗免疫治疗；罗他夫辛是针对携带特定基因序列的患者进行治疗的抗高血压药物，它可对遗传序列突变引起的靶目标蛋白结构或功能异常进行治疗从而达到降压的目的。目前这些新型抗高血压药物在评价血压、靶器官损害以及心血管事件发生率的同时，应增加对降压机制验证指标的评价，如肾素血管紧张素醛固酮系统、免疫水平或靶目标水平调节的评价。这些是指导原则没有强调，实际上国际权威杂志发表的抗高血压药物临床试验己经在实践的指标。
! L/ ~# v2 M# Q/ k* W0 t9 j5 对抗高血压药物临床试验的有效性指标选择的建议和注意事项
+ Y- [$ Z- s" f) g* \( Y1 {- s4 T1）血压下降值通常作为主要或次要疗效指标，是抗高血压药物临床试验评价药物疗效的重要指标。可以用于II、III、IV期临床试验的评价，舒张压和收缩压的下降均有重要的临床意义。
) v" i, K" W1 w# a* B0 T; }2）血压的测量应至少包括谷值（给药间隔末），有条件的研究可增加血压峰值的测量，以进一步明确药物特点。
对于剂量爬坡临床试验，通常以舒张压水平（通常为＞90mmHg）为主要评价指标判断是否加量，而同时收缩压若显著升高，如＞160mmHg亦可以考虑加量。
4 c- z8 F' X& n; K3）降压有效率或达标率通常作为次要疗效指标，与血压下降值结合起来综合评价降压疗效。由于创新药物一般在轻、中度高血压患者中开展研究，降压达标率比有效率更能体现抗高血压药物的疗效。有效及达标的定义应分别根据中国2007年指导原则及《中国高血压防治指南2010》进行判定。
4）以评价血压下降值及相对率为主要目的的研究，观察时间可为8～16周；以评价靶器官损害为主要目的的研究，观察时间可依据评价指标进行设定；以评价心血管事件发生率及病死率为主要目的的研究，观察时间可为52～56周，甚至更长时间。
1 T) i* f C9 ^. [2 E. V' C5）ABPM可提供治疗前后更细致的血压数据（收缩压、舒张压的日间与夜间平均数据以及血压昼夜节律性、负荷值、血压曲线、清晨血压变化、谷峰比、血压变异性、平滑指数等），有助于多方面评价药物对患者血压的影响，进一步了解抗高血压药物的特点。通常在抗高血压药物临床试验中需完成10%以上的ABPM研究。由于ABPM可以排除白大衣性高血压，本共识建议在II期临床试验中可增加随机双盲前的ABPM检查，以排除白大衣性高血压患者进入试验。同时本共识也建议，按照相关标准实施ABPM同时计算EMEA指南推荐的指标。
6）抗高血压药物对心、脑、肾、血管等靶器官保护作用已日益引起研究者的重视，成为抗高血压药物重要的疗效指标。有大量相关检查可用于评估抗高血压药物对靶器官的作用。因此，本共识建议，在III或IV期临床试验中可以考虑增加对靶器官损害改善的有效性研究。
7）如果研究周期较长，可将抗高血压药物对心血管事件的影响作为评价药物有效性的重要指标列入研究中。
7 {; B6 C) h% b$ F, O2 F+ i8）创新药物，尤其是对于涉及到新的降压机制的药物应考虑纳入对降压机制验证的研究指标。
来源：中华高血压杂志2015年4月第23卷第4期（有删节）
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