【学习分享】最全的迎接GMP认证指南 - 药群论坛

一、现场决不允许出现的问题

1、物料（含化验室菌种、车间物料）帐、卡、物不符或没有标签
2、现场演示无法操作、不能说清如何工作
3、现场存在废旧文件（包括垃圾桶、垃圾站），有撕毁记录，随意涂改现象
4、专家面前推卸责任、争辩、训斥下属
5、环境温湿度、压差、洁净区密封等方面存在问题

二、各部门车间指定负责回答问题的人员素质要求

1、有能力能胜任的
2、自信的
3、可靠、可信任的（以防故意捣乱）
4、有经验的/有知识的

三、各部门必须注意的问题

（一）设备设施方面必须避免出现的问题
1、不合理安装
2、管道连接不正确
3、缺乏清洁
4、缺乏维护
5、没有使用记录
6、使用（精度小范围）不合适的称量设备
7、设备、管道无标志，未清楚地显示内容物名称和流向。
8、有故障和闲置不用的设备未移走或标识不清楚。

（二）生产现场检查时避免出现的问题或关注点
1、人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。
2、每个区域，每次只能生产一个产品，或者必须没有混淆、交叉污染的危险。
3、同一批物料是否放在一起。
3、在开始生产之前，对生产区和设备的卫生进行检查。
4、产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。
5、进入生产区人数受控制，偏差受控制，中间过程受控制
6、计算产量和收率，不一致的地方则要调查并解释。
7、签字确认关键步骤
8、包装物或设备进入生产区之前，清除其上不适当的标签。
9、已经做了环境检测。
10、避免交叉污染，定期有效的检查，有SOP
11、避免灰尘产生和传播
12、生产前要经过批准，（有生产指令）
13、中间产品和待包装品：储存条件符合，标识和标签齐全。
14、熟悉重加工的SOP
15、在生产区域内不得有：吃东西、喝水、吃零食、抽烟，或存有食物、饮料，私人药品等私人物品。
16、操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和未包装的成品。
17、GMP检查员的洁净服按男女（车间及时与质量部确认）备足，备合体。员工不得将工作服穿出规定区域外。
18、操作工熟悉本岗位清洁SOP
19、设备在清洁、干燥的环境中储藏。
20、完整的清洁记录，显示上一批产品
21、记录填写清晰符合规范，复核人签字没有涂改的，用墨水或其它不能擦掉的笔填写。
22、记录及时，和操作同步。
23、记录错误更正：原来的字迹留存，修改者签名和修改日期，加上修改的原因。没有涂改。
24、包装区域员工熟悉作废的印刷包材的销毁SOP，而且有记录。
25、包装线很好地分开，或用物理栅栏隔离，防止混淆。
26、在包装场所或包装线上挂上包装的品名和批号。
27、对进入包装部门的物料要核对，品名，与包装指令一致。
28、打印（如批号和有效期）操作要复核并记录。
29、手工包装要加强警惕，防止不经意的混淆。

（三）化验室现场检查时的关注点
1、清洁：地板、墙、天花板，集尘/通风，光照，管道，记录/记录本
2、文件和记录：取样和留样SOP及样品和记录的保存，稳定性试验，与质量有关的投诉的调查，所有物料和产品的检验，检验的管理，质量标准，相关GMP文件，记录本，检验结果，检验报告单，标签，趋势分析，归档
3、试剂、滴定液、毒品和危险品、标准品等
4、玻璃器皿:安全使用（裂纹、碎裂、打破、未校者不得出现在现场）
5、仪器校准：
6、PH计：操作、清洁、校准等SOP，缓冲液配制，标签，记录
7、天平：防震，校正、维护
8、分析方法验证（药典？非药典）
9、稳定性实验（加速、长期）
10、微生物实验室（无菌、微生物限度）

（四）质量管理部现场检查时的关注点
1、产品年度回顾：
2、审计：GMP自检，对供应商的审计和药政部门的按规定检查的资料及整改报告.
2、变更控制：
3、投诉：包括产品质量投诉、药品不良反应报告和疑似虚假药品的投诉 4、偏差管理
5、产品放行
6、返工/再加工管理
7、SOP 管理
8、人员和培训

四、现场检查时必须做到的

（一）文件和记录方面（即如何向检查官提供文件）:
1、仅提供检查员要看的文件资料
2、所有递交给检查人员的文件，事先要一定要尽可能经部门负责人快速检查一遍（以免出错）
3、慎重回答检查员对原始数据和各种记录所提出的问题（以免使检查员形成有“造假”的错觉）。

（二）人员方面：
1、在GMP检查人员到来之前，所有相关人员必须提前集中并就位
2、由公司指定人员负责会议安排和迎接检查员
3、由公司指定领导向检查员介绍所有相关人员
4、由公司指定人员陪伴检查员进行现场，要保持陪同人员最少。
5、GMP认证检查期间，各部门负责人必须将检查过的内容、检查员置疑的问题、检查时被发现的指出的问题于当天下班前汇总到质量部

五、检查员提问问题时必须注意的事宜

1、“不成文的说法（未在SOP中规定）”不要和检查员交谈
2、问啥答啥，禁止临时发挥，不要展开或演绎问题（检查人员大多时候会在不同的地点、时间，向不同的人员提出同样的问题。如果答案是不一致的，他们会产生疑问，为什么会这样？）
3、对检查员提问进行回答时：
（1）不能拒绝
（2）直接回答，不能含糊不清
（3）绝不能出现相互矛盾的回答
（4）确实不会回答时，坦诚承认
（5）在回答问题时特别注意：
要自信地回答问题，确保你的回答是准确的
如果你不知道，放弃回答并提出让更了解的人回答
如果问题的回答需要从专家的角度回答，请专家回答
如果你承诺了一个问题，一定要完成它。
切记不要说谎！
（6）回答问题时避免出现的话语
①我想这可能是----”
• 这意味着你不知道不了解
• 如果是你负责，这是不可以接受的---你应该知道
• 不要试图欺骗，不要说你不知这一状况
• 停止你的错误，让适合的人员提供正确的回答。

②“ 是的，通常是... ”
• 立即会引起检查人员问不正常情况。
• 应该避免，除非你有文件，验证等支持不正常的情况。
• 切记-回答仅回答被问的问题。不要试图猜测检查人员的下一个问题。

③“ 那不是我的问题 ”
• 引出一个非常负面的反应
不要把你责任范围应负责的问题推给其它部门
• 一定会引发调查就这一问题所相关的所有方面的问题
意味着部门间的不和谐。
检查人员一定会从假想的这里一定有相关的问题而开始调查。

④ 那太贵了 ”
所有负面的回应，都是不可接受的。
提出可供选择的方案
当检查人员认为那是必需采取的措施，价格是不可接受的原因
通常会说明SOP没有被很好的执行。
对变更对产品质量的影响，没有可靠的保证。
这样马上就显示出变更缺乏控制管理

⑤说实话 … ”
给了一个印象，以上的回答都不是实情。
成功的检查是建立在诚信的基础上的。
不要让粗心和无意渐渐地毁了诚信。

⑥我们一直就是这样… ”
首先表明你没有改正的意向。
看起来不听取检查员的意见。
你的知识水平太差了，欠缺培训。

六、GMP认证检查中各部门必须遵守的“十要”和“十不要”

（一）十要
1. 将你所提供的回应，全部的整理归纳。
2. 做你或部门需作的事，讲你或部门所需讲的
3. 确保所提供的资料或数据，在之前已被审核确认过
4. 及时地给出正确的资料或信息
5. 确保你及部门的区域干净整洁
6. 及时解决和处理细小的问题，在检查员知道之前
7. 如果你没听懂所问的问题，首先要弄清楚问题再回答
8. 仅就问题而答，只拿所需之资料
9. 要非常熟悉你的资料档案
10.快速提供关键的文件档案

（二）十不要
1. 不要猜测。如果你不是最适合的人选，你就不要回答
2. 不要胡聊。确保你的回答简明而正确。
3. 不要被检查人员干扰，保持平静和有序的心态完成
4. 不要显得没有信心，吞吞吐吐。
5. 不要说谎或回避
6. 不要给出不可能获得支持的承诺
7. 不要首先申辩而后回应
8. 不要提供虚假的数据或信息
9. 不要违反SOP, 同时也不许检查人员违反
10. 不要提供与本次认证无关的同类资料给检查人员（以免节外生枝）

固体GMP认证指南

1.1.质量风险管理文件

1.1.1.工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。

1.1.1.1.验证的参数是否基于风险项目点。

1.1.1.2.物料存放、运转是否具有防混淆措施。

1.1.1.3.固体制剂应对物料粒度、制粒参数、终混参数、压片压力速度、内包热合温度等进行风评。

1.1.1.4.相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。如温度显示或记录的数值可信程度，检查中可追踪仪器仪表的计量确认文件。

1.1.1.5.中间产品分析方法是否经过确认，特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。

1.1.1.6.产品批量与设备的适应性评估。

1.1.1.7.风险评估中应包括以前的偏差。

1.1.2.设备验证的风险管理。

1.1.2.1.设备验证应按URS、DQ、IQ、OQ、PQ进行。

1.1.2.2.设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。

1.1.2.3.设备四Q确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。

1.1.3.清洁验证的共线生产风险评估。

1.1.3.1.明确共线生产品种。

1.1.3.2.共线风险采取的措施。

1.1.3.3.除共线设备，还特别注意共用容器、工具的区别使用。

1.1.3.4.相应的验证方案。

1.2.工艺验证文件

1.2.1.工艺验证的目的应明确。

1.2.2.工艺验证中应确认关联的前期确认完成情况，如设备应完成OQ，公用系统（水、气、空调）应完成验证，洁净区环境应定级完成。

1.2.3.仪表的确认应首先完成，计量器具台帐、计量追踪。

1.2.4.检查上述文件之间的时间逻辑顺序，不得出现时间冲突现象。

1.2.5.相应的工艺规程、BPR、SOP均应修订完成。

1.2.6.对比工艺处方、工艺过程与注册处方工艺过程的一致性。

1.2.7.相应的标准应完善，如成品标准、中间产品标准、原辅料标准。

1.2.8.相应的检验操作规程应均制定完毕。

1.2.9.工艺验证中取样计划应明确，取样量、取样点应明确。特别是终混取样过程应具有可操作性。取样工具应具备。

1.2.10.取样后样品的存放方式、存放地点、存放记录均应明确。

1.2.11.验证方案与验证报告的一致性。

1.2.12.验证报告中原始数据收集情况检查。

1.2.13.验证数据与方案中设定参数对比检查，同时对比工艺规程、BPR、SOP三者一致性。

1.2.14.验证过程中是否存在与方案有偏离的过程，未达到验证要求的数据是如何处理的。

1.2.15.对验证方案的培训是如何进行的，检查培训记录或提问验证过程一些细节问题。

1.2.16.工艺验证过程中应注意以下方面：

1.2.16.1.处方的一致性，法规符合性。

1.2.16.2.外加辅料是如何计算的。

1.2.16.3.包衣材料是如何计算的。

1.2.16.4.粘合剂的计算方式，特别是乙醇浓度计算。

1.2.16.5.有没有单件鉴别取样、检测。

1.2.16.6.粉碎目数的控制、检测方式。

1.2.16.7.称量过程的复核手段，不应存在差错风险。

1.2.16.8.称量数据的记录，最好有即时打印功能。

1.2.16.9.称量前后物料的存放、保管如何控制。

1.2.16.10.湿法制粒过程中一次制粒量与生产设备的容量的确认。

1.2.16.11.湿法制粒粘合剂的温度，是常温还是固定温度。

1.2.16.12.烘房干燥厚度控制，时间控制，温度控制。

1.2.16.13.流化床干燥过程的进风量、进风温度、物料温度、干燥时间，终点水分控制。

1.2.16.14.全部干燥过程的水分应跟踪记录，最后一次水分应多点取样，证明一致性。

1.2.16.15.湿整粒与干整粒过程孔径与速度的控制。

1.2.16.16.终混时间与转速应明确规定。

1.2.16.17.终混过程的梯度取样，取样点应多点分布，最不易混合点应明确，并作为取样点。

1.2.16.18.考察终混均匀性（含量、水分、性状），其中颗粒特性的检测，如：粒度分布、松密度、紧密度、休止角。

1.2.16.19.根据松密度确认批量与设备的相适应性。

1.2.16.20.含量均匀度的标准设定，应适当不能过松。

1.2.16.21.压片机、充填机的模具与在工艺规程中明确规定，如压片用多少毫米冲头，胶囊充填用几号模具。

1.2.16.22.压片过程中应有检测金属粒子的能力，金检机检测能力应每班确认。

1.2.16.23.压片与充填的速度应明确规定，同时应验证压片压力与速度范围和两者之间的交叉关系，验证范围的合理性。每个阶段所压出的产品应检测溶出度、硬度或脆碎度等项目。

1.2.16.24.压片、充填过程对每个冲头稳定性验证的取样应有方法，应连续至少取一个压片周期的素片检测重量差异。

1.2.16.25.包衣过程包衣液的配制后应有存放时间规定。

1.2.16.26.包衣过程包衣锅转速、片床温度、进风温度、进风量、出风量、蠕动泵转速、筒内压力、包衣时间均应有明确的规定。

1.2.16.27.内包装过程中应验证热合温度、上加热板温度、下加热板温度、压缩空气压力、冲裁速度。

1.2.16.28.内包必须要确认密封性，通过密封性检测仪确认。

1.2.16.29.首件复核过程的控制。

1.2.16.30.验证应经过培训。

1.3.设备验证文件

1.3.1.设备验证应按四个阶段开展。

1.3.2.设备资料应齐全，其中包括设备合格证、说明书、URS、验收记录、操作规程、维护规程等。

1.3.3.设备验证应基于风险评估的基础之上，设备验证的项目与风险评估相一致。

1.3.4.粉碎设备的粉碎方式与产品能否相适应，如热敏物质应用气流粉碎方式；粉碎设备的除尘方式应能保证粉尘尽可能受到控制。

1.3.5.粉碎的加料方式与除尘罩应相适应。

1.3.6.粉碎机应注意排风、除尘相关的评估，是否存在倒灌风险。建议厂房最低压差点监测与外界压差，以防厂房相对大气压负压。

1.3.7.称量设备（称量棚）的自净能力应在验证文件中体现。（同时注意同一时间段内称量区里只能有一种物料）

1.3.8.称量设备的流向测试应符合要求。

1.3.9.称量设备的过滤单元的管理，初始压差的情况，应根据压差定期更换或使用时间定期更换，应注意初始风速与压差的关系，设定初始压差时应最好明确风速。

1.3.10.湿法制粒中，主药与辅药加入方式或顺序应有明确规定，特别是主药含量小的产品。

1.3.11.湿法制粒应验证制粒终点的判断方式。

1.3.12.湿法机的保护气、冷却水可能与药品接触，是否存在风险。

1.3.13.整粒机可能产生的金属粒子风险评估确认。

1.3.14.烘房干燥的均匀性验证必须要确认，水分均匀性确认。

1.3.15.烘房温度分布应进行确认，温度显示与实际应一致，温度控制方式。

1.3.16.流化床的水分均匀确认、抖袋材质的确认。

1.3.17.流化床温度控制、进风量控制、空气过滤器管理（过滤器型号、压差、更换记录、现场标识）。

1.3.18.终混机转速的确认（显示转速与实际转速应一致），设备计时确认。

1.3.19.终混机安全保护措施。

1.3.20.终混产量与设备相适应性。

1.3.21.终混机转速与实际转速一致性确认。

1.3.22.压片、充填机速度确认、装量差异的控制手段。

1.3.23.应对压片或颗粒灌装前进行金属粒子检测机检测能力的确认。

1.3.24.包衣机的锅内负压、转速、进风温度、片床温度、进风量控制及空气过滤器管理。

1.3.25.内包装的密封性检测手段。

1.3.26.验证应经过培训。

1.4.清洁验证文件

1.4.1.清洁验证文件，应基于清洁验证评价及设备共线风险评估的基础之上。

1.4.2.验证文件中应明确验证原因，验证目的。

1.4.3.验证前应明确大清场与小清场关系。

1.4.4.清洁规程中应明确清洁方式，清洁溶剂，清洁评价方法。

1.4.5.清洁验证取样点应为最难清洁部位。

1.4.6.清洁验证中应对不同材质的产品的取样回收率进行确认，应请化验室协助验证。

1.4.7.取样点的编号应具有唯一性。

1.4.8.残留限度检测方法应经过确认。（分析方法与取样方法均应需要确认。）