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标题: 【时光机】儿童用药物非临床安全性评价 [打印本页]

作者: 静悄悄    时间: 2015-10-13 01:22 PM
标题: 【时光机】儿童用药物非临床安全性评价
发布日期 20041214
栏目 化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题 儿童用药物非临床安全性评价
作者 王庆利 彭健 胡晓敏
部门
正文内容 审评二部 药理毒理组 王庆利, 彭 健, 胡晓敏! j- s" x& ^/ b  k/ G/ K. o
[声明] 本文仅代表作者的学术观点,不能被理解为药品审批的管理要求。$ F4 L9 a$ i2 t$ _
    目前,大多数药物的说明书中缺少充分的儿童用药信息,由美国儿科学会进行的调查显示,医师案头手册(Physician’s Desk References, PDR)中的大部分药物缺少儿童用药的安全性和(或)有效性信息。到目前为止,主要是由成年动物和成人研究的安全性资料支持儿童用药,但并不足以能评估药物对儿童人群特定发育过程中可能存在的影响,而且有些影响难以在临床试验中或通过常规的上市后监督来发现,因而需要进行幼年动物的非临床安全性评价。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已经发布了供企业参考的儿童用药物非临床安全性评估企业指导原则草案(FDA. Guidance for Industry:Nonclinical safety evaluation of pediatric drug products (Draft). 2003),欧洲医药评价署(European Medicines Agency,EMEA)也开始重视该问题,拟于近期发布相关考虑要点(见:EMEA. EMEA/CPMP/SWP/3404/01: Concept paper on the development of a committee for proprietary medicinal products (CPMP) note for guidance on the need for preclinical testing of human pharmaceuticals in juvenile animals. 2001)。本文参考FDA的指导原则草案,对幼年动物安全性评价的一般性考虑、与临床研究对应的幼年动物研究的时间安排、试验设计和评价等方面进行讨论,以期为我国儿童用药物非临床安全性研究与评价提供参考,为将来制定我国的相关指导原则积累经验。& R, f( i3 A1 {, d
    幼年动物非临床安全性评价重要性的一般考虑 对于何种情况下需要进行幼年动物的非临床安全性评价,国际上尚未达成科学共识。目前认为,对于已批准在成人中使用而拟用于儿童病人的“老药”,或一开始即为儿童应用开发的新药,如果出现无法在儿童临床试验中充分、安全并合乎伦理学地进行评估的安全性问题,或已有的非临床或临床资料不足以支持儿童病人安全用药时,进行幼年动物毒理学研究是重要的。- t4 @0 \8 L% q9 j. x
1 儿童与成人间药物安全性特征的差异 一些用于成人的药物,在儿童中应用时会显示不同的安全性特征。儿童和成人间内在的差异,可能导致儿童中出现一些在成人中观察不到的毒性或耐受力,这可能与多种因素有关。如出生后生长和发育,可影响药物的处置和作用,相反,发育过程易于受到药物的影响或破坏。对乙酰氨基酚和氯霉素是成人和儿童中出现药物毒性差异的典型例子,由于儿童谷胱甘肽循环的速度较快,硫酸化作用较强,使得幼童对对乙酰氨基酚急性毒性的敏感性要远低于成人。因此,儿童对过量对乙酰氨基酚代谢和解毒的能力较成人强。与此相反,由于新生儿中氯霉素的半衰期(t1/2 = 26 h) 长于成人(t1/2 = 4 h),使得新生儿的暴露量增加而导致婴儿死亡(见:Hardman J G, et al. Goodman & Gilman’s The Phamacological Basis of Therapeutics, 9th Edition. New York: McGraw-Hill, 1996. 1124-1153.)。由于成人和儿童间存在的差异可能会影响到药物安全性,因此用于评估药物对儿童潜在毒性的动物资料具有重要价值。* Z; m  g: I& r: W2 x+ Z
2 幼年动物研究的预测能力 幼年动物实验是评估受试物对动物出生后生长和发育的影响,而非临床发育毒性研究通常关注出生前发育,对出生后的影响仅进行有限的评估。一些幼年动物(如啮齿类动物,家兔、犬、非人灵长类动物)的发育特征总体上与儿童相似,是评估药物对儿童人群影响的合适模型。在出生后发育明显的器官系统,被认为是儿童中最易受药物毒性影响的器官系统。因此,对出生后的发育毒性是主要的担忧。儿童在生长和发育成熟过程中,许多器官系统的结构和功能特征与成人明显不同,这些器官系统包括:(1) 大脑,在青春期脑中神经发育持续进行[1]; (2) 肾脏,大约在1 a时功能达到成人水平(见:Macleod S M, Radde I C. Textbook of Pediatric Clinical Pharmacology. Littleton: PSG Publishing Co., 1985. 17-43.); (3) 肺脏,大多数肺泡在2 a前成熟(见:McNoald J A. Lung Growth and Development. New York: Marcel Dekker, Inc., 1997. 1-35.); (4)免疫系统,分别在5 a和12 a后IgG和IgA抗体反应才达到成人水平(见:Miyawaki T, et al. Immunol Rev, 1981, 57:61-87.); (5) 生殖系统,直到青春期后才发育成熟。
3 O$ G  Y- M( o" Z* z% D9 R; y    有证据表明幼年动物研究可用于预测儿童年龄相关的毒性。如:(1) 通过观察苯巴比妥对幼年啮齿类动物神经系统的影响,可预测其对儿童认知功能的影响(见:Farwell JR, et al. N Engl J Med,1990, 322:364-369.); (2) 未发育成熟的动物心脏对钙通道阻滞剂敏感性增加,可预测婴儿对维拉帕米诱导的心血管并发症的易感性增加(见:Boucek JR RJ, et al. Pediat Res, 1984,18:948-952.);(3)哌甲酯影响幼年大鼠生长和内分泌功能(见:Mattes JA, et al. Arch Gen Psychiatry, 1983, 40:317-321; 见:Croche AF, et al. Pediatrics, 1979, 63(6): 847-850);(4)未成年动物给予喹诺酮类药物可导致软骨毒性。虽然这些研究结果对人意义尚不确定,但是有证据提示某些影响与儿童具有相关性,特别是哌甲酯(见:Boucek JR RJ, et al. Pediat Res, 1984,18:948-952.)和喹诺酮类药物[2,3]。! k  F+ m: F! Z! d2 [5 H+ C
    幼年动物非临床安全性研究的时间安排 非临床安全性研究应参考对应的临床研究的疗程进行设计。由于儿童期不同阶段的发育速率不同,因此不同年龄儿童群体疗程的定义是不同的,应根据儿童发育敏感期的持续时间来确定。如青春期前儿童的发育变化时间较长,而相对来说新生儿的发育时间明显较短,因此,在青春期早期的几周治疗可能不认为是长期用药,但对于新生儿来说可能就是长期用药了。以下为根据不同的情况,分述幼年动物非临床安全性研究的阶段性问题。: y1 ?& ]- ]  h8 N
1 长期给药 幼年动物研究主要用于解决在发育关键时期长期给药时的相关安全性问题。如果儿童临床研究包括长期用药,应在长期临床研究开始前完成对幼年动物的研究。如果适应证需要长期用药,而临床试验为短期试验,在提交上市申请时应完成对幼年动物的研究。
0 n. @$ Y0 U5 B$ H$ k- a2 短期给药 如果儿童临床研究不包括长期用药,在开始儿童临床研究前没有必要先完成幼年动物研究。但由于幼年动物研究可能会发现潜在的毒性,对所发现的这些毒性进行临床相关性评估,对于确定人体风险的程度可能是很重要的。较早地完成幼年动物研究,可将长期毒性的结果提供给临床研究人员作为参考。
1 f: T0 N0 ]: _- b! W: H3 启动儿童研究所需的临床资料不足 通常,当有了相当的成人经验后,临床试验将开始入组儿童病人。已有的成人临床资料或经验不足时,无论临床试验是否包括长期用药,在儿童临床试验开始前应完成对幼年动物的研究。当在儿童病人中用于未经批准的适应证,而出现了不良反应报告,且无充分的资料用于评估药物和该不良反应间的关系时,应在儿童临床试验开始前完成对幼年动物的研究。5 K. a$ W* a4 C! w' ?# h, P
    试验设计 在幼年动物中进行儿童用药物的非临床安全性评估,主要应关注先前的非临床和临床研究中未研究或已发现的对生长和发育的影响。儿童用新药的安全性评估应集中于药物活性部分的毒理学评估。但在一些情况下,特别是当无活性成分改变了活性药物的药效动力学或分布时,采用临床儿童用制剂等进行研究是很重要的。
0 W6 p" t- H5 b, ]    幼年动物研究,可采用专门为幼年动物设计的试验方案,也可采用对常规毒性试验经修改的试验方案。专门针对幼年动物的的试验方案主要是为解决基于已知的药物特点、产品的种类或其他信息的担忧而设计的。经修改的重复给药毒性试验可以提供对潜在危害的更为广泛的筛查,通常可修改试验开始时动物的年龄,处理时间、评价终点等。这种情况下,除了确保药物的充分暴露外,进行组织病理学检查并研究对幼仔影响的特殊指标(如肺脏的发育)是十分重要的。在进行试验设计时,应重点考虑药物在儿童中拟用或可能的用途、给药时间相当于儿童人群和幼年动物生长和发育的时期、成熟和未成熟体系间可能存在的药理学和毒理学的差异。
4 Z# u' x9 g( B& @2 |! ]5 C    在大多数情况下,不需要在幼年动物中测定药物的代谢情况。当观察到不良反应可能与成年动物和幼年动物间代谢差异有关时,毒代动力学(Toxicokinetics)研究可能会对研究结果分析提供有用的信息。3 ^; Y' I" G7 `9 }6 \
1 实验动物0 o$ O1 P; @& u0 ^
1.1 种属 幼年动物种属应适合于评价对儿童病人较为重要的毒性终点,在一个种属幼年动物中的试验应能充分评价在成人和成年动物中已经建立的毒理学终点。大鼠和犬是传统上所选用的啮齿类和非啮齿类动物。然而在某些情况下,其他的种属可能更为合适 (如,当担心药物的代谢特征可能与人类不同时)。在确定合理的动物种属时应考虑某些特定的因素,如药物的药理学、药动学、毒理学特征以及所关心的主要器官在幼年动物和儿童病人中相应的发育阶段。& z7 m, v( _) ~  G2 i* [5 ]$ |
1.2 年龄 在开始给药时动物的年龄,应根据所关注的出生后发育指标来确定。动物的发育阶段应与拟用儿童人群相当。在非啮齿类动物中,建议以幼年动物进行实验,该实验应包括相应的儿童人群的发育期。可参照附表进行选择。! K5 w) m4 d6 f9 w% n- K. E
1.3 性别和动物数 应采用两种性别的动物进行研究。动物的数量应足以明确地分析有无影响。
. F) X! T+ W( B; ^2 给药% N: r) Z7 x/ s( X
2.1 给药途径 如果可行的话,应采用临床拟用的给药途径,但如果非临床研究显示其他给药途径与人类临床应用更相关时除外。如果临床拟多途径给药,采用多途径给药进行毒理评价是合理的。当不同的途径可能产生不同的全身或局部暴露,而该暴露的程度可能会影响到出生后毒性的发生时,多途径试验可能会有所帮助。由于这些研究的主要目的是确定潜在的危害,因此通常可认为给药途径所带来暴露量和分布的改变较小时并不重要。
  c; B- A  z$ Q" T. P* [+ r/ N2.2 给药频率 给药的频率应与药物临床拟用情况相关,但要根据药物代谢和动力学等因素进行适当调整。在某些情况下,由于对所使用的动物模型技术方面的考虑,使用与临床拟用频率相似的给药频率可能并不可行。
- O6 d: V/ n& e; d2.3 给药持续时间 给药的持续时间至少应包括与所选择种属出生后发育明显相关的时期。应考虑设计恢复期,以评价不良反应的可逆性。+ I. [9 O: R2 B# _- O
2.4 剂量选择 如果可能的话,在幼年动物中所产生的不良影响应与所选择的剂量间具有明显的量效关系。高剂量能产生明显的发育毒性或一般毒性,中剂量应产生一些毒性,低剂量应产生很少或没有毒性,如可能,应确定未观察到毒性反应的剂量。可根据在受试动物中产生药效的剂量来考虑和修改所用的中低剂量。
5 ?" \( R' ?  O+ `7 x3 观察指标及监测时间 毒理学评估应包括对出生后生长与发育影响的分析,考虑预期儿童人群的发育状态,预测相关的全身和局部毒性。建议根据已知的药物药理学和毒理学特征以及病人群体特征,在幼年动物研究或其他研究方法中考虑特殊的毒理学问题。如果成人中已经确定的靶器官毒性,该器官在出生后发育显著,这时进行幼年动物研究,设计具有针对性的观察指标特别重要。
: h6 e1 c8 |/ ?/ q( s8 ]; u1 j    在幼年动物实验中选择作为监测指标的毒理学终点,对评价药物对发育和生长的影响是十分关键的。实验应检测药物对出生后器官系统的总体生长的影响 (如骨骼、肾脏、肺脏、神经系统、免疫系统和生殖系统)。实验至少应包括生长检测 (如顶臀长度、胫骨长度、单位时间生长速度或其他适当的指标)、体重、临床观察、器官重量、大体检查和显微镜检查。对于发育过程中的神经毒性评价,应采用成熟的方法监测中枢神经系统主要功能区,包括对个体反射发育、感觉运动功能、运动能力、反应性、学习和记忆功能的评价。! \; {$ M+ m5 c. L4 a/ a7 R
    检测毒理学终点和药物暴露量间的关系是很有帮助的(如药前、药后、达到血药浓度峰值时)。每日药后立即对某些终点指标进行测定,以区分对发育的长期影响和短期影响的差别。在实验中加入附加实验组,增加一段恢复期进行毒理学评价,有助于确定药物引起的影响是否是可逆的。& q5 C; L- j/ Z0 @0 e: c, D8 g& P  Q
    幼年动物的安全性评价在新药临床研究和产品上市中的应用
0 [/ {0 h2 P# `) ^1 在临床试验中的应用 为支持儿童受试者临床试验的安全性而设计的非临床毒理学研究,应能确定对该特定人群的危害。这些试验也应为限制或监测已确定的不良反应提供有用的信息,如在非临床研究中可以确定不良反应的生物标志,可将其用于临床试验中监测受试者。在非临床毒理学研究出现不良反应的剂量和暴露时间将有助于临床试验的设计和实施。在某些情况下,如果在幼年动物实验中观察到明显毒性,可能提示,与有效剂量相比较,不能提供儿童临床试验充分的安全范围。在幼年动物中出现的毒性, (1)可能在儿童病人中出现,(2) 在临床上无法监测,(3) 治疗的潜在后果不能接受,这时,进行儿童的临床试验可能不安全。如果证实在幼年动物中出现不可恢复的不良反应,不应在儿童受试者中进行临床研究。
1 r. z8 z" [2 y7 D, a7 E2 在产品上市申请中的应用 在幼年动物模型的非临床毒理学研究中如出现了不良反应,申办者应考虑上市后应进行那些工作,儿童用药说明书如何书写,以及确定该药物是否可批准用于儿童。儿童病人临床试验的周期可能不足以显示在幼年动物中观察到的不良反应,因此,根据不良反应的特点和严重程度以及效益/危害的关系,通过长期的上市后随访进行人体安全性研究是十分重要的。根据非临床研究的结果,可能将药物限定用于严重的适应证,即使已发现的不良影响在临床试验中未观察到,说明书中也应包括非临床研究中观察到的相关不良反应。
- e4 C  ]" U( [/ ]5 a    人和动物器官系统发育阶段的比较 以下有关发育时间的比较是FDA建立该指导原则草案时的内容[1],目前可能有所改变,应以最新的进展为准。在设计合理的幼年动物实验以了解有关儿童人群的潜在危害时,应考虑这些信息,有的新信息也应一并考虑。由于遗传变异和检验终点的不同,人类和动物的数据均不能代表精确的发育时间。 ) Y5 n! l* ~+ M$ n  I
表1 人和动物神经系统发育阶段比较 Tab 1 Comparison of human to animal development stages of nervous system
1 h9 a: @: r; ?& G, d2 r发育事件 1 U, G7 J/ M5 F4 f! v  t5 m
出生后发育的关键时间点
* y* o. w# U& S# X人/a大鼠/d . ?* y. M4 F* i4 R! h- G
谷氨酸受体(最大结合)  . b5 Z" I) ~7 ^8 m; d
1-2 皮层达最大; 2-16 逐渐降低到成人水平28 达最大; 28 后逐渐降低到成年水平
4 _4 e7 _2 e" v7 m* L! G 单胺系统
- U- f! ?7 m$ C. E& f  v2 G2 -4 达最大受体密度21 -30 达成年水平 5 ?' j! T2 D& E& q
视神经 / O" _4 U4 g6 x3 e+ ~9 Q& j
0 -321 - 35
2 ]8 r1 y' j/ ?, Q! y; l6 ~ 小脑永久性外向出芽层
( d6 M* @$ n) \ 0.6 - 2 0 -21  
) @, y2 o/ W, E+ h( P 髓鞘形成末快速相 2 d+ H8 L5 T- T1 r2 t+ O
2 25 - 30  
, E* w6 N! Z- j- q, f表2 人和动物生殖系统发育阶段比较 Tab 2 Comparison of human to animal development stages of reproductive system ( [2 j% I+ o0 J: q$ N* ]
发育事件
- W( b1 w3 W* p& j出生后发育的关键时间点 ) L2 z+ J3 ?9 v; b
人/a恒河猴/a小鼠/d犬/d大鼠/d - g, Q( `# _" t" B. E. A0 x( _
性成熟开始时间 1 R: ~8 d5 _7 r# h: w& O
12545315100
2 J- ]5 {3 j& x+ y" K5 }, Y1 q( Z6 \表3 人和动物骨骼系统发育阶段比较 Tab 3 Comparison of human to animal development stages of skeletal system
7 B; I: J; p- E4 k发育事件
' X7 p6 j! |( H1 }出生后发育的关键时间点 ' T# a: J+ E: D; q5 ^1 y2 j% e
人/a犬/a大鼠/a猕猴/a
, Y5 w, x, k/ q- _8 ] 骺鄂闭合
- c; o- e, i$ [; s, e6 h% d 12 - 25 0.6- 0.9 终生融合5.5 - 6.5  4 p. q: T- T% ~: s, w; M& r. ]
表4 人和动物呼吸系统发育阶段比较 Tab 4 Comparison of human to animal development stages of pulmonary system  b/ }- L3 H9 p  s6 B
齿槽突起形成
" _. K7 Y* m6 `出生后发育的关键时间点
: r* g2 |9 b. r& s, ^, F人/d大鼠/d小鼠/d / u& Q* z( E. B( [
开始时间
( }' ~  e4 ^, Y' O: j) p8 m出生前1 -41 - 2
! E; @3 X1 L; J1 I" N完成时间  ) k; E" ?( K* l& T! ?; v5 |' @
7302828
. f) e2 e2 X9 w9 a表5 人和动物免疫系统发育阶段比较 Tab 5 Comparison of human to animal development stages of immune system
3 M2 w9 C- L' `发育事件
5 @- G7 N5 c0 q* k/ f% t! m- w出生后发育的关键时间点 9 b/ X4 u0 |4 m: g
人/d小鼠/d
' j- H: h( @! r6 a  E8 y4 qB-细胞形成
8 w# Q' w% \4 m( \4 K: n+ }6 i 出生前出生前
. I* q6 Z  o7 x/ ^% J/ S5 D1 a% c* m1 U( E T-细胞形成
- }5 I9 C; K. F6 @- V0 X  g& h 出生前出生前 ( a7 g. v8 H, j4 O$ A* _
NK-细胞形成
! M/ J' C" A5 n 出生前21 1 u: ]1 Y- u- N
T-细胞依赖性抗体反应 2 M+ J$ t- t; P0 Z+ }
014; 41 -56 达成年水平  9 _0 N/ Y: G7 L/ \* A/ C8 j" M
T-细胞非依赖性抗体反应
  s* y+ W% d8 @' c 45 - 900; 14 - 21 达成年水平  6 w; q8 x7 D0 v$ ^# ~2 C8 q
成人水平的IgG  
7 e) d& J! e- z/ k- e- R 1,82542 - 56
/ F5 i$ `7 K7 l+ I( g* x# o/ h2 M8 x. [; n0 D7 T5 a
表6 人和动物肾脏发育阶段比较 Tab 5 Comparison of human to animal development stages of renal system
* n2 v7 a# A' n# B发育事件 & v) \$ o, `& z$ ~
2 z6 u5 E7 E2 d3 @* H0 n2 @8 a2 s& W

# r8 \% R2 e# A& S! I出生后发育的关键时间点 - ~* m% G% P# O' T1 y& n$ S7 c0 C

6 E* i) `% m% s* C" @# M. N9 F# `- v9 A0 A$ D* b& D
人/d大鼠/d : Q% \" a. o# T2 Y5 c; |$ C
5 T) U5 u. c+ w9 O/ @& H+ c3 U
血管小球发生-/肾脏发生 $ _1 U* `# f7 L6 \7 Z" w% t' [1 g
出生前8- 14
8 ~! K) V+ K2 f7 r, R! K
+ F* `5 [; u) ^2 T6 P 达成年肾小球滤过率和肾小管分泌
2 @8 t- I8 Z+ M8 U' N1 e; \ 45 -18015- 21   b' J, w9 v3 m7 K) z

4 O2 w0 q4 H. I4 u表7 人和动物I相、II相代谢的发育调节 Tab 7 Developmental modulation of phase I and II metabolism in human and animal
, @; @" M+ s) ?" h- h
; j0 a1 |; W5 s3 Z% M* U' O7 v9 v; h5 A
+ e0 p8 y' t, X

8 U5 s! V! }" r+ b% }/ N
" a7 n6 E' |. b  ?( T" p7 n% t0 C& w+ }$ g% R
酶活性成熟
: m' m) ~$ ~/ w% G7 H" g" u4 i! e2 e
+ ?  l3 a' G; l6 j0 r) g* a. z) D" Q

! @8 Q* v: b  ]& j7 i  s3 \1 I8 p& T' y# g/ \. o
人/a大鼠/d家兔/d
3 }% `. _* r& i
' C6 Y. ^' h* [3 ~# [6 L CYP1A2  + D0 n; o( H' [/ _  {7 d
0.5/ I$ K5 S0 W0 Q
1(> 成年) 7- 100 低水平 21- 60 8 o  d8 |6 T7 l" J9 O! O
; `' Y6 K0 l! |: C
CYP2C8  7 B: @0 h  l) J- M7 ?- n" [1 ^
<1--
5 W/ b% Z0 w  P; t' T. \$ Q* ^8 u
" l7 _7 ]% Z. S. `& T CYP2C9  3 l$ z5 G( W1 k" b; W7 ?
<0.5
4 H2 [; y5 v7 V: d0.5 (> 成年)----
. i$ g8 p3 f3 V- h* j8 v# c1 |- l2 j: `1 ^
CYP2D6  
! A& R' f. I5 h# s6 t( J; G/ p 0 - 3---- - q, D+ N6 O2 ?* _" t
) D8 M  S8 V- Z# F+ y8 y- \0 }
CYP2E1  
8 a0 R$ ~! M6 S5 j! H& c2 p9 c+ \9 e 0 - 1 4 - 17; 断奶后雄性>雌性14 - 35天; 35天时达成人2倍水平 3 m( O5 a/ W, A  c( ^" A# g
  \7 E) \+ a* `9 A
CYP3A4  
+ G: T7 S1 M4 a- Q# y/ r1 @ 0 - 2----
7 M- T' H  h5 n0 x6 T
! f& z' ~4 L  `) @2 N" C0 X+ C 乙酰化
2 K2 l) D: g: h 1
% a: t1 {1 b+ e5 a4 W' ?6 d(成年的35%)----
6 w) _. v/ j8 q0 K4 K- R$ a" o9 g( m
甲基化 5 y0 e+ }! X1 \2 p# r$ _( U! k' b/ B
<1 # E( P9 W. Q- [$ p4 Y8 d
(成年的50%)---- : Y1 S, ^) T# r  a6 O9 }# O/ L5 ?; R4 t
+ A4 ?, q( g8 O9 ^) P' c. |
葡萄糖醛酸化
! j" X7 _3 c( B  `" J! l: R 0 (>成年人)/ ]/ m6 ^9 E) ?% ~1 h
12 --
$ P3 w# y; y& ~- G
- U/ r# W) [, l( |2 k' A2 W 硫酸化 ( q7 j. T' V9 r& l) y" C/ D
0----
6 E# o. g3 }5 F& O- M# B' K6 W2 ]) H  X
# j7 j9 A9 ]9 Z; N+ I

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6 O3 l: j+ c, Q5 C9 o
2 c* Q& d. g, c% zhttp://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1337
( R  ?& j' P7 C

" H1 T" M8 h! o0 d! E- c
作者: lizhihen8989    时间: 2015-10-14 11:50 AM
谢谢分享!
作者: 冷冰冰    时间: 2015-11-30 04:10 PM
谢谢分享,受益了
作者: gy20111224    时间: 2018-3-4 07:44 PM
非常不错!谢谢分享!祝论坛越办越好




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