按CFDA目前“更鼓励”的体外溶出度的方法，就可能出现溶出度相同，但体内并不相同。这会造成误判，使不一致的仿制药侥幸过关；而这一旦形成风气，行业就会简单追求体外的一致性。
文/新康界签约自媒体 阿兹猫
CFDA首度公布下一步工作计划
仿制药一致性评价提出来其实已经好几年了，但进展一直有限。而就在近日（9月18日），9月18日，中国食品药品检定研究院党组书记、副院长李波在东盟会药品合作发展高峰论坛上首度公布，CFDA对药品一致性评价的近期思考以及下一步工作开展计划。
在具体目标方面，准备用三年多的时间，在2018年底前，完成2007年10月1日前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药的口服固体制剂。据中检院统计，上述品种总计300个，涉及17897个批准文号，涉及药品生产企业1883家。
同时，鼓励企业评价目录之外的品种。
在惩戒措施上，力度也很大：至2018年，国家基本药物目录中化学药品仿制药口服固体制剂品种未予通过评价的，不得上市。其他品种，自首家品种通过评价后，其他同品种在3年内未通过评价的，不得上市；药品批准文号有效期届满时仍未通过评价的，予以注销；同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在招标采购、医保报销等方面不再选用未通过评价的品种。
有评论认为，一致性评价或将消灭三分之一的药企。
溶出还是BE？这是个大问题
情况看起来，对仿制药生产企业来说十分严峻，时间紧迫。然而，在评价的方法上，CFDA却没有给出一个准确的回答——李波对“到底用溶出还是BE（bioequivalency，生物等效性）”的回答是“视药物具体情况决定——每个品种都要慎重考虑评价方法。鼓励用体内方法评价，当然，更鼓励用体外方法”。
那么，两种方法到底面临着怎样的风险？
此前，ISPE中国化药委员会/同写意40期活动中，北京市药检所所长助理周立春比较了这两种方法。
他认为，两种方法都需要考虑以下四点。
首先是生物等效性试验数据的真实性。
其次是参比制剂的选择。有没有进口原研产品？用国内的还是国外的？如果进口原研不生产，用谁的？无进口原研产品，如何评价？一系列问题需要考虑。
（关于参比制剂的问题，李波表示“参比制剂优先选择原研品种或国际公认的同种药品”。具体来说，就是：企业按照要求主动寻找参比制剂，备案后开展研究；对于参比制剂难于确定的，由总局征询专家意见后确定；对于未在国内上市的参比制剂，企业可按一次性进口药品申请办理，仅供一致性评价使用。）
第三是试验样品的选择。是由参比制剂的生产厂家提供，还是由第三方购买？
第四是评估后企业进行改进后的审批。是继续排队审评审批，还是备案制？
这些涉及很多细节的问题，大多数暂时还没有看到“标准答案”。
他表示，溶出与BE两种方法有一定的相关性，但也存在一些不确定的情况。例如，溶出度相同的两个药品，BE的结果很大概率上是相同的，但也有可能是不同的；同样，溶出度不同的两个药品，在大多数情况下，BE也会不相同，但还是存在体内相同的可能性(可能性已经非常小)。
“我们不能忽视这种小概率。”他指出。因此，按CFDA目前“更鼓励”的体外溶出度的方法，就可能出现溶出度相同，但体内并不相同。这会造成误判，使不一致的仿制药侥幸过关；而这一旦形成风气，行业就会简单追求体外的一致性。
当然，BE这个国际通用方法也有执行风险，主要是在“质量一致性的标准如何界定”。
建议：采用国际通用方法
对于这些风险，周立春首先建议，由CFDA负责规则的制定；责成具备资质的第三方组织进行一致性评价工作，负责第三方组织的资质审查；负责执行过程中公正性的监管。
而在评价方法的选择上，他建议“采用国际通用方法，对生物等效性与质量一致性进行评估”。
其他建议还包括：由组织方确认公正、有效，真实可信的临床基地，进行生物等效性试验，并随时接受监督；由组织方建立参比制剂遴选原则，将准备评价品种定期进行公示；由组织方建立明确的试验样品抽样制度，由组织者统一在市场购买；由组织者组织行业专家确定质量评估方法，委托具备法定资质的检验机构进行检验；上述评估结果应及时告知相关企业，企业可申请复议，复议结果生效后，及时向企业通告，并向审评中心通报。
最后，他建议，经评估BE一致产品应通过质量评估分出级别，在说明书中明示；经评估不一致的产品应取消文号，由企业决定是否进行工艺变更。
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