【每周一药】：盐酸达泊西汀及片 - 药群论坛

【通用名】盐酸达泊西汀
【汉语拼音】YanSuanDaBoXiTingJiaoNang
【化学名】(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)--1-苯基丙-1-胺盐酸盐
【分子式】C21H23NO·HCl
【分子量】341.88
【适应症】
适用于治疗符合下列所有条件的18至64岁男性早泄（PE）患者：
（1）阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精；
（2）因早泄（PE）而导致的显著性个人苦恼或人际交往障碍；
（3）射精控制能力不佳。
【用法用量】
口服。药片应完整片吞下。建议患者至少用一满杯水送服药物。患者应尽量避免晕厥或头晕等前驱症状所引起的受伤。
成年男性（18至64岁）
对于所有患者推荐的首次剂量为30mg，需要在性生活之前约1至3小时服用。如果服用30mg后效果不够满意且副作用尚在可接受范围以内，可以将用药剂量增加至最大推荐剂量的60mg。推荐的最大用药剂量使用频率为每24小时一次。
盐酸达泊西汀可以在餐前或餐后服用（参见药代动力学部分）。
如果医生选用盐酸达泊西汀治疗早泄，应当在使用该药品治疗后首个4周评价风险与患者报告的受益，或者在使用6次治疗剂量以后评估患者的风险-利益平衡并决定是否继续使用盐酸达泊西汀治疗。
老年人（65岁及以上）
尚未评估盐酸达泊西汀在65岁及以上患者人群中使用的安全性和疗效，其主要原因为有关本产品在该人群中使用的数据极为有限（参见药代动力学部分）。
儿童及青少年
盐酸达泊西汀不用于18岁以下人群。
肾脏损伤患者
轻度或中度肾脏损伤患者服用盐酸达泊西汀时不需要进行剂量调整，但是应谨慎服用。不推荐盐酸达泊西汀用于重度肾脏损伤患者（参见药代动力学部分）。
   肝损伤患者
   轻度肝损伤患者服用盐酸达泊西汀时不需要进行剂量调整；盐酸达泊西汀禁止用于中度和重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者（参见药代动力学部分）。
【药理作用】 达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对5-羟色胺的再吸收，从而影响神经递质作用于细胞突触前后受体的电位差有关。
   人类的射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心最初会受到许多脑核（内侧视前核和下脑室旁核）的影响。
在大鼠中，达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射，这其中外侧巨细胞旁核（LPGi）是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。
   达泊西汀可以调节大鼠的这种射精反射，从而延长阴部运动神经元反射放电（PMRD）的潜伏期，并减少PMRD的持续时间。
【毒理研究 】
   在大鼠口服给药试验中，达泊西汀以高达225mg/kg/天的剂量每天给药并持续约两年仍不具有致癌性，该剂量所产生的暴露大约是在接受最大推荐人体剂量（MRHD）60mg的男性中观察到的暴露（AUC）的两倍。
   在Tg.rasH2小鼠中，达泊西汀以100mg/kg的最大可能剂量给药6个月和200mg/kg的剂量给药4个月后也未导致肿瘤。在连续6个月每日每千克小鼠口服给予100mg的稳态暴露量小于临床单次给药60mg的暴露量。
   Tg.AC转基因小鼠以375、750或1500mg/kg/天的剂量每天进行局部给药并持续6个月后可在 750mg/kg/天或更高剂量水平下观察到一些肿瘤启动剂的活性（给药部位的乳突状瘤）。以达泊西汀及其主要人体代谢产物的AUC计算的全身药品暴露大约是在接受最大推荐人体剂量（MRHD）60mg的男性中观察到的暴露的1至2倍。局部暴露模型不适用于口服给药的药品。
   在体外细菌Ames分析或在小鼠淋巴瘤细胞中进行的前向突变试验中，达泊西汀及其主要人体代谢产物均不具有致突变性。在中国仓鼠卵巢细胞中进行的体外染色体畸变试验或体外小鼠微核分析中，达泊西汀不具有致畸变性。
   根据来自为期两年的大鼠致癌性研究，为期6个月的Tg.rasH2致癌性研究以及遗传毒理学研究的数据，达泊西汀预期不会带来致癌危险性。 达泊西汀不影响雄性或雌性大鼠的生殖力、生殖功能或生殖器官形态学，对大鼠或家兔也不会造成胚胎毒性或胎儿毒性方面的不良征象。
【药代动力学 】
   吸收
   口服后，达泊西汀被迅速吸收，大约在1-2小时后达到最大血浆浓度（Cmax）。绝对生物利用度为42%（范围为15-76%）。空腹状态下单次口服30mg和60mg达泊西汀后，分别在1.01和1.27小时后达到血浆峰值浓度（分别为297ng/ml和498ng/ml）。 摄入高脂饮食可以适度降低达泊西汀的Cmax（10%）并适度增加AUC（12%），同时，还可以轻度延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间；然而，摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。盐酸达泊西汀可与餐同服，也可以不用。
   分布
      在体外，99%以上的达泊西汀可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为98.5%。达泊西汀可快速分布，平均稳态分布容积为162 L。人体经静脉注射给药后，所估计的达泊西汀的平均早、中、终末期半衰期分别为0.10、2.19和19.3小时。
      代谢
      体外研究表明，达泊西汀可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除，主要是细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4和含黄素单加氧酶1（FMO1）。在一项观察14C-达泊西汀代谢的临床研究中，达泊西汀经口服后被广泛代谢成多种代谢产物，其中主要通过下列生物转化途径：N端氧化，N端去甲基化，萘基羟基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。
   完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中主要的循环形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀，它具有和达泊西汀相等的活力，双去甲基达泊西汀的活力大约为达泊西汀的50%。考虑到活力和血浆非结合浓度，在体内只有去甲基达泊西汀可以增加达泊西汀的活性。
   排泄
      达泊西汀的代谢产物主要以轭合物形势由尿液清除。尿中未检测到原形活性物质。达泊西汀能够快速清除，证据就是给药后24小时血药浓度底（不到峰浓度的5%）。每日服用达泊西汀药物蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为19小时。去甲基达泊西汀的半衰期和达泊西汀相似。