国际多中心临床研究准备工作 - 药群论坛

   国际多中心临床试验是一种全球新药研发资源的共享，是让更多新药更快地用于临床实践的有效手段之一。我国参加国际多中心临床试验的数量也在逐年增加，正在不断积累经验之中。
   日本厚生劳动省于2012年9月5日发布了《关于国际多中心临床试验的一般考虑（参考事例）》的通知，旨在根据中日韩药品主管当局之间自2007年至今的对于临床试验共同推进的成果以及2009年《国际多中心临床试验的基本原则》（平成19年9月28日药食审查发第0928010号）通知发布之后积累的经验，总结了在国际多中心临床试验中针对一些具体事例的注意事项和基本原则，便于国际多中心临床试验更加顺利地实施。
   本文主要针对该通知进行简要介绍，其中包括关于在东亚地区的国际多中心临床试验的注意事项和关于国际多中心临床试验一般注意事项两部分，共计17个具体事例。
   1、关于在东亚地区的国际多中心临床试验的注意事项, G0 O% a, [$ D/ c2 e6 \
   1）在东亚地区进行国际多中心临床试验时特别注意什么？
   考虑中日韩等的东亚地区的民族间的代谢酶的基因多态性的种类、发生频度或者遗传因子的基本特征等基本相似，近年来，也有以在东亚地区为主进行的国际多中心临床试验结果而获批准的药品，所以，在充分论证的基础上，在东亚地区计划并实施的国际多中心临床试验结果，可作为在日本上市申请的资料。
   然而，也有由于东亚民族因素（不仅是民族内在因素，医疗习惯或者社会经济因素等的外在民族因素也很重要）差异而对药品的有效性和安全性（不仅限于数据本身，也包括对于评价的影响）产生影响的可能性，即使在东亚地区实施的试验，与在欧美实施的国际多中心临床试验一样，有必要预先在充分讨论民族因素的差异对于药品有效性和安全性的影响基础上，实施国际多中心临床试验计划。
   特别是，如果以东亚民族作为一个集团进行验证性临床试验时，在事先进行充分的信息收集的基础上，讨论日本人与其他东亚民族间的民族因素影响，基于该结果建立适当的假设，制定适宜的试验计划，也可以另外进行临床药理试验获取有用的数据。
   今后，进一步收集东亚地区的科学数据或者信息，深入理解民族因素的差异，以确保东亚地区的国际多中心临床试验更加顺利、恰当地开展。通过不断积累，期待东亚地区的新药临床开发效率、质量得到提高，最终在本国的注册申请中更加方面地利用在东亚地区实施的国际多中心临床试验结果。所以，鼓励探讨开发计划中包括含东亚地区的国际多中心临床试验，积累东亚地区的信息。
   2）推荐在东亚地区开展国际多中心临床试验的治疗领域是什么？
   虽然无论是何种疾病领域都可以在东亚地区开展国际多中心临床试验，而对于东亚地区必要性很高的药品，例如，与欧美比较，在东亚地区患病率高的领域（例：胃癌、肝炎等），并且在日本单独进行临床试验比较困难的疾病领域，在东亚地区积极策划的国际多中心临床开发，可以使得临床开发整体的效率、质量得以提高。当不仅是东亚地区还包括欧美等的全世界性的开发时，应事先明确东亚地区在世界整体临床开发计划中的位置，与在欧美的开发保持协同的同时，推进在东亚的新药研发。
   3）从民族间的药代动力学特征的比较，一般构筑什么样的国际多中心开发战略是可能的？
   鉴于开发战略是基于各种因素而决定，一般没有固有的规律可循。如果以在日本上市注册为目的而进行开发时，要着眼于药代动力学特征差异的评价，应考虑对日本人与欧美人或者日本以外的其他东亚民族间药代动力学数据进行比较。
   如果认为日本人与欧美人在药代动力学方面没有大的差异时，从早期探索性试验时，就可以考虑在日本人和欧美人中实施国际多中心临床试验，接下来持续参与欧美国际多中心临床试验，这是很有意义的。另一方面，即使日本人和欧美人在药代动力学方面存在大的差异，如果日本人与其他东亚民族间的差异不大时，可以考虑以日本人和其他东亚民族为主进行探索性的国际多中心临床试验。日本人与外国人（欧美人或者其他东亚民族）之间的药代动力学存在大的差异时，应对产生这种差异的理由以及对于有效性和安全性的影响等进行详细探讨的基础上建立开发计划，可以考虑单独进行在日本人中的探索性试验。
   是否进行国际多中心临床验证性试验，应基于探索性试验结果而定。除药代动力学特征之外，关于是什么样的因素对有效性和安全性产生影响等，应基于分层分析等的结果予以充分评价。在确证试验开始之前，应针对主要终点指标的设定和其对评价所有入组人群的结果的适宜性予以说明。
   4）桥接试验没有在国内进行而是在东亚地区实施的国际多中心临床试验，可以从欧美获得的临床试验结果外推到日本人吗？如果可以，应注意哪些事项？$ [8 M5 U7 o5 x- B+ b0 Q
   通常，桥接试验是以在国外实施的临床试验结果外推至日本人为目的，并以日本人为对象实施临床试验。所以，如果打算以东亚国际多中心试验为桥接试验，拟使用欧美的试验结果外推时，应事先在充分收集数据或信息的基础上，科学地评价日本人与其他的东亚民族之间的民族因素对评价不产生影响。而且，在基于桥接概念评价之前，应确认在这样的桥接试验中，日本人与非日本人中结果的一致性。
   2、关于国际多中心临床试验一般注意事项
: E, f7 Y4 {# I& M- a) t- ?5 K    5）在药物开发的国际化进程中，在日本建立临床开发战略和临床试验计划时的关注点有哪些？
   在确立药品临床开发计划时重要的事情是，在建立长期且全面的开发计划的同时，对于开发期间截止至适宜的时间点的数据进行适当且充分的评价，以期使得临床开发的进展方式或者之后的临床试验计划的效率化和最适宜化，建议从早期开始针对临床开发计划与药品主管部门沟通。
   鉴于药品开发的全球化趋势，考虑国际共同开发的可能性较多。不论是何种开发战略，应经常保持与国外药厂相关部门的必要的联系和协作，这样可以促进药品开发。与国外药厂相关部门的联系和协作，不仅与海外的多中心试验的实施相关，即使是国内或者海外单独实施的临床试验，与该试验计划立案的关系、试验计划、有效性或者安全性信息等的适时共享，定期的药事联络等的联系和协作也包括在内。
   换而言之，从药品开发的早期开始经常与国外药厂相关部门保持联系，在正确理解和分享关于某药品的最新数据或者信息的基础上探讨并确立开发计划，这是保证开发计划具有效率性和更适宜性的关键。对于以在日本上市注册为目的，确立适宜的开发计划也应在开发早期的探索阶段积累日本患者的数据。
   目前，在日本以及包括日本在内多国实施的临床开发战略有3种，国内单独实施临床试验的开发、从国外临床试验结果外推的桥接开发、包括验证试验在内的国际多中心开发。对于国际共同开发，与欧美等合作实施的全世界规模的国际共同开发和中日韩等的东亚地区为中心实施的东亚国际共同开发，应充分考虑这些开发战略的特征，基于开发中药物的性质以及在此时间点获得的数据等，策划下一个阶段最佳的临床试验计划。
   6）在评价国际多中心临床试验结果是应注意哪些？
; |# B# r3 X, _; G    原则上，与以日本人为对象在国内进行的临床试验结果的评价程序一样，评价人口统计学信息、有效性和安全性。评价时，应对全体试验人群和基于亚组分析的日本人群的结果的一致性进行评价。日本人群是试验的一个亚组，一般会有入组的病例数未必满足达成试验目的可能性，以及应留意入选的各种族间结果有可能存在差异，这是很重要的。所以，在对日本人亚组的结果进行评价时，基于日本人病例数，不仅应关注点评估值还要关注其精度（标准差等）。另外，对于日本人亚组，不仅要评价主要终点，而且要评价次要终点，应确认其与主要终点结果和全体试验人群中获得数据的一致性。关于安全性也是一样的，确认全体试验人群是否与日本亚组人群之间有显著不同的倾向。如果发现存在差异，应在利用相关数据对差异原因进行充分讨论的基础上（例如因个体因素的亚组分析结果等），认真评价此国际多中心临床试验结果是否可以作为日本患者有效性和安全性的依据。这些评价结果和讨论，申请时应在CTD中予以适当的记载。
   7）对于以海外居住的日本人为对象，对在海外实施的试验结果评价时应注意哪些？
   正如ICH E5指导原则中所阐述的那样，考虑民族因素（内因性和外因性），对在海外实施的试验结果予以恰当的评价是重要的。
   在此基础上，开发初期评价日本人的药代动力学试验通常多数是在健康成人中进行，相对于医疗环境，遗传性因素等的内因性民族要素在评价结果方面是更重要的。虽然考虑饮食等的生活环境等外因性民族因素的不同而产生的影响，然而多数情况，以海外在住日本人为对象在海外试验机构获得的结果，可以评价日本人的药代动力学。
   另一方面，评价有效性和安全性的试验，不仅要考虑内因性民族因素，还要考虑诊断方法、标准治疗等的医疗环境、教育、文化等社会性因素的外因性民族因素。所以，关于在日本人中的有效性和安全性，应在日本的医疗环境中确认，应基于适当入选日本在住的日本人参加临床试验（国际多中心临床试验或者在国内单独的临床试验）的结果进行评价。
   8）在进行不同民族药代动力学比较时应注意什么？
" @/ \  [- w- u* A3 i6 m( M    一般，在对不同民族间的药代动力学进行比较时，为了减低因为内因性民族因素以外的变动，建议基于实施包括测定方法等在内的相同的计划（包括其他试验实施时）中获得的药代动力学结果进行比较。另外，如果考虑代谢酶、转运蛋白的遗传性变异会对在开发中的药物的药代动力学产生影响时，还应进行遗传学试验，评价在不同种族中遗传变异的发生率和药代相关基因型的关系。
   最近有报告显示，在比较单独实施的多个药代动力学试验结果时，考察在各民族的药代动力学行为的相似性或者差异时，不仅要考虑内因性民族要素，而如果外因性民族因素不考虑，可能会造成结果解释的错误。应对试验方法、受试者、定量试验（包括验证状态和检测限）、测定时间点、给药条件、给药剂量、剂型、试验结果的标准差的大小（包括极端值等）、试验周期等进行认真评价。如果发现存在差异时，在进行不同试验间比较之前，应对这种差异对于评价影响的可能性以及程度进行充分探讨（在剂型不同时，应进行剂型间的生物等效性比较评价）。
   如果不能在同一方案中收集日本人与其他民族的药代动力学试验结果，建议应在全球确证性临床试验之前，适当考虑在某个确证性试验中至少在几个时间点收集主要种族药代参数（例：Cmax、谷浓度等）数据。
   9)实施国际多中心I期临床试验时应注意哪些？
   日本积极从I期临床开始参与国际多中心临床试验，可以在早期就能够获得日本人的耐受性、药代等重要数据，以保证不延迟日本新药研发。
   然而，在实施国际多中心I期临床试验时，应考虑参加国家或者地区所有受试者的安全性，各中心发现的不良事件、实施试验的顾虑等，应及时在所有的中心之间以适当的方式共享。所以，关于是否参加国际多中心I期临床试验，应与国内单独开展试验比较其益处和不利点并予以判断。
   而且，一般而言，I期临床试验主要针对人用药的耐受性实施小样本的试验，关于药代和药效等在民族性方面的相似性或者差异的信息和数据是有限的。所以，可以将国际多中心I期临床试验中民族间比较置于探索的位置。
   所以，I期临床试验之后的国际多中心临床试验可以继续入组日本人，从而进一步探讨民族性因素对于药物有效性和安全性的影响。另外，在认为不同民族性间存在较大差异时，也可能需要单独进行临床药理试验等。
   10）在国内的临床试验中仅进行了单独给药的研究，是否可以参与药品A联合使用的探索性的国际多中心临床试验？
* t" c& @) z/ r6 U7 b& P    原则上，在国际多中心临床试验之前应有日本人联合使用药品A的给药经验。但是，如果海外的临床试验结果等显示，即使药品A与试验药联合使用或者与试验中其他可能用到药品联合使用时，不会增加危险性，而且，试验中使用的药品A的剂量在本国已经有充分的临床使用经验，安全性明确，在这种情况下，即使没有在国内进行与药品A联合使用的试验，也可能参加国际多中心临床试验。
   11）在国内外试验药的暴露量不同时，在确保一定数量的受试者，考虑药物的安全性特征或者最低限的检测，以实施安全性评价的前提为基础，进行探索性量效关系试验的国际多中心临床试验，可以入选日本人吗？; u+ X4 w& X& d2 M
   在日本人和外国人药代存在大的差异时，进行探索性量效关系国际多中心临床试验，关于是否入选日本人，要探讨产生差异的机制和理由，还应考虑临床推荐剂量不同的可能性，应慎重探讨并判断在国内单独进行临床试验的益处和不利点。
   例如，即使在日本人中血药浓度比外国人高，从已经完成的I期临床试验结果来看，日本人对试验药的耐受性得到确认，且为保证安全性的措施已经具备时，可以在探索性量效反应关系国际多中心临床试验中入组日本人，应考虑预期的不良反应等，并强化对日本人的安全性监测。
   对于试验中用量的设定，应充分讨论在日本人和外国人中药代、药效等的信息，应备选包括该试验所有入组各民族的临床用量，进而来设定合适的范围。另外，关于入组日本人的例数，如果药代存在大的差异时，日本人和外国人的临床推荐剂量有可能不同。在这种情况下，应考虑实施试验可能性的同时保证可以充分探讨在日本人中的量效关系，建议相对保守设定样本量。
   12）既不是以优效性也不是以非劣效性检验为目的，对于以探索性比较、阳性对照等为目的，设定阳性对照药组的试验，其阳性对照药没有在日本获得批准时，可以接受日本人不入组阳性对照药组吗？; ^# W+ c& l% A/ h2 m8 g+ I, w
   为了能够恰当地评价国际多中心临床试验结果，对于参加该试验的所有的国家、地区，应基于试验目的，事先探讨在比较可能的条件下进行调整，仅以日本人组成的对照组的临床试验计划是不合适的。即使对照药在本国没有注册上市，该对照药已经确立了国际上的使用地位，在试验中使用是可能的。
   临床试验发起人应在试验开始前通过药品海外说明书、公开发表的文献等尽可能获得对照药相关信息，对于安全性信息，不仅对于开发中的新药，对于其对照药也应建立持续收集并报告的机制。建议应与未在日本获得上市注册药品的持有企业之间事先沟通，制定安全性信息交换方法和程序等。
   13）在国际多中心临床试验中使用的阳性对照药中有效成份在国内外已经获得批准，用法用量或者剂型不同的情况下，应注意哪些？
3 P" I4 E' F& r: y8 |    通常选择的阳性对照药是在临床实践中广泛使用的药品，将其与试验药进行比较评价有效性和安全性。如果国际多中心临床试验中选择阳性对照药，建议在参加国家或地区批准的药品用法用量的范围内使用。从科学评价的观点出发，原则上在参加国家或者地区对照药的用法用量应一致。
   然而，在现实中，参加的国家或者地区中，也有对照药获得批准的用法用量有差异的情况，这种差异对于有效性和安全性影响的可能性，应事先充分评价。例如，对照药获批准的用法用量在国内外存在差异时，应明确参加国家或者地区之间不同的用法用量获批准的理由或者背景，应探讨其对有效性和安全性的影响。特别是，逐渐递增时的用法用量不同的情况下，会影响用药初期的脱落率等，同时，最大用量不同时对于不良反应发生率等可能产生影响。另外，剂型在国内外不同时，在明确参加国家或者地区之间批准不同剂型的理由或者背景的同时，应对制剂上的差异对于溶出特性或者血药浓度等产生的影响进行评价。而且，还应对同一试验中采用不同的用法用量或者剂型对盲法产生的影响进行评价。
   如果对照药的国内外差异对有效性和安全性产生重大影响而且不能够忽略的情况下，应避免使用该药作为对照药。应探讨或者参与可以使用与本国相同的用法用量和制剂进行的临床试验，或者考虑使用其他药品作为阳性对照药。
   另外，即使与国内批准的用法用量不同，在国际教科书、诊疗指南等中已经确立的用法用量，且已经被国内的临床实践广泛接受，可以考虑在试验中使用国际性的用法用量。
   14）与试验药联合使用的上市药品的适应症和用法用量在国内外不同时，可以进行国际多中心临床试验吗？
   鉴于国际多中心临床试验是在各种各样的国家或者地区实施，联合使用的上市药品的适应症或者用法用量，可能因为各国家或者地区医疗环境的不同而不同。所以，应在充分评价联合使用上市药品的差异对试验药的有效性和安全性产生的影响基础之上，选择适宜的实施国际多中心临床试验的国家或者地区。
   在参加试验的国家或者地区之间，应明确联合使用的上市药品对试验药的有效性和安全性产生的影响，为了评价试验药的有效性和安全性，有必要与上市药品联合使用时，应在使用试验药时明确联合用药适应症或者用法用量（如抗癌药的联合治疗等），建议对于联合使用的上市药品的用法用量保持国内外统一。
   一方面，假设即使在参加试验的国家或者地区联合使用的上市药品的适应症或者用法用量有差异，在不一定必须联合使用的前提下，根据患者的情况而定是否联合用药时（例：以抑郁症为对象的试验联合使用睡眠药等），以对于评价试验药的有效性和安全性不会产生影响的科学依据为基础进行说明为前提条件，可以考虑参加该国家或者地区的国际多中心临床试验。然而，即使在这种情况下，为了使得对于评价的影响在最低限度内，应统一限制性试验条件，如不可以改变联合使用的上市药品等。应详细记录治疗内容、实施时期等必要的信息，便于试验完成之后，可以实施亚组分析，评价联合使用的上市药品的差异对于有效性和安全性有何种影响。
   15）对于国际多中心临床试验，各国竞争入组，在最初设定的日本人入组目标例数达到之前试验整体入组完毕时，有必要通过其他途径追加国内试验吗？
   入选国际多中心临床试验的日本人样本量，应该保证可以针对全体试验人群和日本人亚组之间的结果是否一致进行评价。为保证入组原计划的样本量，不仅试验开始前应充分讨论，在试验中也应关注进展状态，并适时采取措施保证达成目标。
   然而，即使尽可能采取了措施，也未能达到目标样本量时，应充分讨论采取的措施和未达成目标的原因以及在全体试验人群和日本人亚组中获得的数据等基础上，判断是否能够得到一致性结果。
   如果由于日本人的样本量极少，对在全体试验人群与日本人亚组人群中获得的数据进行比较评价困难时，或者未能显示全体试验人群与日本人亚组人群间的一致性，而显示出民族差异，且在日本人亚组人群中尚存在疑问时，应通过其他途径追加试验并分析评价。
   16）参加使用真实的临床终点(如生存时间等)的大规模国际多中心临床试验时应注意哪些？
: V4 \% k; p5 z5 C: m# f! h9 L    对于使用生存时间等真实的临床评价指标，超过数千例或者以上的大规模临床试验，考虑入组病例的时间等，多数会实施国际多中心临床试验。日本通过参加这样的试验，一方面为构建真实的评价指标作为试验目的提供证据，另一方面，若基于试验的规模和参加国家或者地区的数量，日本人的样本量可能不足以用于评价全体试验人群和日本人亚组人群的结果的一致性。所以，在设计试验时，应充分回顾之前使用的评价指标获得的结果、这种指标与真实的评价指标的关系、不同国家或者地区种族差异的影响等，评价是否包括日本受试者在内的全体试验人群可以被认为是一个人群。
   不论是哪种试验规模，对于样本量的设定，目前没有建立确定的方法，例如，在数千例及以上规模的试验中，如果替代指标需要小样本量可用于评价，且替代指标与主要终点指标（一个真实的终点，如生存时间）有合理的相关性，使用替代指标是进行一致性评价时计算日本人最小样本量的选择之一。在这种情况下，实际应入组尽可能多且超过最低样本量需求的日本人。
   除了用于确定样本量的终点指标之外，在之前的试验阶段使用的终点指标应作为试验计划中的次要终点指标。在全体受试人群和日本人亚组人群中的比较评价，不仅要基于主要（真实的）终点指标的比较，也应进行次要终点指标的比较。基于临床试验和药物研发计划获得的信息，应说明全体受试人群的数据是否适用于日本人亚组人群。
   17）对于国际多中心临床试验，在显示日本人和外国人结果一致时，对于治疗非致死性疾病，需要长期反复给药，评价长期用药的安全性，如何考虑日本人样本量？' r) U4 Q# U: B) X$ z
   对于目前药物开发不断国际化的现状，为了更加高效率推进临床开发，日本积极参加国际多中心临床试验是有意义的。但是，以国际多中心临床试验为中心推进开发时，截止申报注册为止可能收集的日本人样本量与单独在国内进行试验比较数量要少，可能会造成在安全性评价方面存在问题。
   所以，对于非致死性疾病可能长期用药的药品，应确立长期用药的安全性，一般应收集在日本人中给药1年100例或者以上病例数中获得的安全性数据。然而，病例收集困难时，例如，从开发早期的探索性阶段日本就持续参加国际开发，从几个试验结果显示，日本人与其他外国人之间在安全性方面没有显示大的差异时，或者其他的相似的适应症已经在日本获得批准，而且市售之后有日本人用药的充分的安全性数据显示与非日本人没有显著差异时，可以考虑即使不满足上述的病例数也可以评价。
   以上简要介绍了厚生劳动省目前对国际多中心临床试验的一些认识，旨在为我国新药研发和新药评价提供参考和借鉴。

发布日期 , D0 ^3 h) E `' ~8 R( q& B	20110318
栏目	化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题	日本对国际多中心临床试验的基本监管理念
作者	鲁爽王涛杨进波
部门	化药临床二部
正文内容	前言 " j- H6 F" e: n/ E% L/ Z# ] 日本厚生劳动省（当时为厚生省）在1998 年8 月11日发布了【关于在接受国外临床数据时应考虑的民族性要素】，该文是基于ICH-E5指导原则制定，旨在通过桥接开发战略，针对药物的种类、对象疾病种类以及临床开发的国际性发展状况，不断地积累并活用国内外试验数据的知识和经验。其中的“民族性要素”包括了人种、国家之间的环境因素、医疗现状的差异等。国际多中心临床试验与国内临床试验有所区别，是跨越各种各样的地区和民族进行的临床试验，在设计时应考虑民族因素。所以，在策划时应认真研讨ICH-E5指导原则中阐述的事例，这会有益于试验设计。 8 {' I& F3 R2 r# E; \|- M& q 日本认为，为了从本质上解决本国的新药注册时间比其他国家要迟数年的问题（drug lag），药物开发的时间有必要与国外保持一致。作为有效手段之一，建议能够早期参加国际多中心临床试验，从而推进日本的药物研发，使国内患者可以在不迟于其他国家的情况下，用上安全有效的药物，这对于提高药物治疗水平和提高公共卫生事业具有重大作用。; y. N8 {1 n4 ^; X6 V 为了推进包含日本在内的国际多中心临床试验，PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）自2006年开始对关于国际多中心临床试验的当面咨询预约申请给予了优待措施，主要是讨论国际多中心临床试验设计、试验数据等。# s; S% G6 c. X4 r& l2 v 基于以上的经验和事例等，PMDA于2007年9月28日正式发布了【国际多中心临床试验的基本原则】，对于国际多中心临床试验的计划以及实施过程中的基本思路等进行了总结。 % F+ r O f6 C% ~" J* g 本文中的国际多中心临床试验主要是针对新药研发，也适用于在国外已经完成了II期和III期临床试验，获得了部分外国人数据的情况。6 c- O, s" d/ c4 g 一、基本条件+ G4 N$ B# m9 h8 X 必须满足以下所有的条件% T8 i) V# E! G: M' z7 R7 G ·参加的所有国家、医疗机构等可以基于ICH-GCP进行临床试验。 % J) O! P# C, f8 \|, G ·参加的所有国家、医疗机构等可以接受日本的GCP实地调查。& J; Q4 u. x0 i, [8 w# j/ P ·在预先探讨影响试验药的安全性和有效性因素（人种、地域、患者背景等）的同时，应可以实施以上相关因素的亚组分析，并对此有适当的考虑。 , n; s: l* P' U ·能够把握如生活习惯等的社会差异或者试验的管理、运营等试验实施状况，针对认同的差异是否会对试验结果产生影响等应有适当的考虑。9 C- i+ m) W9 U: _, U 二、临床试验要求 2 S {9 o' b \|: S4 H# x I期5 C7 U, E9 z S& } 国际多中心临床试验中使用的用法用量在日本人中的安全性方面是否有特别的问题，预先必须进行确认。因此，试验开始之前，至少要进行以日本人健康志愿者或者患者为对象的单次给药试验，从而验证安全性和药代动力学特征等，并应与在外国人中的试验结果进行比较，应确认日本人中与外国人中的用药安全程度相当。但是，如果可以通过国外的I期临床试验结果判断关于日本人用药的安全性，或者是通过同类药品的状况等可以判断日本人和外国人的推荐用量相同时，也不一定在国际多中心临床试验前进行I期临床试验。在这种情况下，应对日本人与外国人在药代动力学与临床疗效的关联等进行比较性评价，这样对于设定日本人中合适的用量会有所帮助。另外，分析试验结果时，根据需要，在进行国际多中心临床试验的同时进行临床药理学试验，或者试验中进行药代动力学和临床疗效的关联研究等。如果申请上市注册，建议将这些试验结果包括在申报资料中。 % P0 h5 R2 E0 d! _2 _& E II、III期 - _2 m% F$ H# r! e, D: ^( ^1 { 根据至今的审评实例和以ICH-E5指导原则为基础的审评经验等，可以了解到确实存在日本人与外国人之间的体内药代行为不同的事例，还发生过基于在外国人中临床试验结果设定在日本人中的推荐剂量，最后很难下结论的事例。3 \|2 }' K9 D% m4 K4 v+ n8 a' ] 基于国外临床试验结果来设定用量，在国内不进行剂量探索试验，这样的开发计划，是有悖于为本国患者提供安全有效药品为初衷的想法的，所以，为了使开发圆满顺利进行，保证在日本和国外同时间注册，应在剂量探索阶段入组日本人患者，在开发早期确定民族间用量差异，之后再进行验证性试验的策划。另外，假定日本人和外国人之间的推荐用量不同时，针对不同地区而设定不同用量，如果可以充分说明即使这样也能够进行同等的安全性和有效性验证的理由，之后的III期国际多中心临床试验也可以综合各地区结果作为主要的分析集进行处理。1 m8 l7 `5 n( {9 D6 b1 T 如果PK具有类似性，PK和PD（与临床疗效明确相关）之间已显示出具有相关性的情况下，不一定要在日本人中进行剂量探索试验。: \8 @8 W" R# R j! n 罕见病用药或者在危及生命的疾病的其他治疗方法尚未确立时，原本在国内进行剂量探索试验就很困难时，应考虑在医生的严格管理下进行III期临床试验。 % {+ u7 ?+ k& I# [7 t' [7 m 三、试验设计2 Q% l( ~/ }" q( G3 K$ F! ?# ? 注意事项 B7 Q8 K$ f1 t0 T0 y% Z ·在进行国际多中心临床试验时，评价不同地区的民族性因素对于药物的有效性和安全性的影响，同时，该试验必须设计为能够评价药物在日本人中的安全性和有效性。 , h3 y: u) [2 l' P2 v5 [ ·国际多中心临床试验的设计和分析方法必须是本国可以接受的。 1 r* z1 l: {' _ \) [5 D1 c2 j$ \|- Y ·主要评价终点必须是在各地区被允许的。如果各地区的评价终点不同，必须收集所有地区的所有主要评价终点，并且必须能够针对地区间的差异进行讨论。 V& J( R8 V; [0 I+ B ·为了可以恰当地评价安全性，要尽可能统一所有地区对于不良事件的收集和评价方法。1 Q+ s4 k3 t' ~9 [. B 样本量 % \, ^0 q0 a3 J( ~ ·国际多中心临床试验时，应以所有地区入选人群的结果为前提计算样本量，在日本亚组中，未必需要确保检验出有统计学显著差异的把握度。但是，在验证性试验中，如果以整体人群作为主要分析对象时，必须说明为什么不是以地区人群，而是整体人群作为一个群体来考虑。4 S7 u6 Y% W3 H9 T M4 ^: P" n ·假设日本人亚组的结果与整体人群的结果明显背离时，必须充分分析原因，如果有必要，应考虑进一步实施临床试验，在这种情况下，建议与PMDA进行当面咨询。 . G3 g! n* y& o6 c& g ·国际多中心临床试验应以获得整体人群与日本人群的试验结果的一致性而设计，只有保证各地区的一致性，整体的结果才有可能外推到各地区。5 }) h: @3 X0 a# e) X1 I) V' R2 L 所以，目前关于样本量没有确立可以推荐的方法，应根据临床试验地区数、试验规模、对象疾病、整体样本量和日本人占的比例数等来决定。关于不同情况下目标样本量的设定，可以与PDMA讨论。 $ m2 `# v( @. R, b 主要评价指标 , j5 A' W0 ]9 \ `6 H' {- Z, Y 在国际多中心临床试验时，对于在其他国家已经被认可，而在本国还没有得到确认的指标必须作为主要评价指标时，尽可能早期在国内进行先导性临床试验，必须确认是否可以获得与国外临床试验结果同样的反应。另外，在多中心试验前，预先制定并实施针对统一的评价方法的研究计划，尽可能使得评价者之间、各临床机构之间、各地区之间的差异最小化。( p3 C0 X$ Q, u8 {5 ]+ o$ ?* O 应注意，如果在这种情况下，没有任何考虑地参加国际多中心临床试验，不仅不能够在日本获得适当的结果，而且可能对整体试验产生不好的影响。 ( E' N0 Q F* W3 m' t6 O 对照组/ B7 b+ U+ ~9 J 如果在国际多中心临床试验中只设定安慰剂对照组，原则上在日本不需要另设以阳性药为对照，只要临床试验设计是可以证明试验药优于安慰剂，并且各地区可以得到一致的结果就可以。另外，如果有独立实施的阳性对照比较试验，就可以确定试验药明确的临床地位。但是，如果临床定位可以通过其他的方式说明，也不要求一律都进行试验。 4 a$ p4 z& X7 Z" E I 对照药 w) \/ K+ U3 V$ r5 } 如果可以说明使用的阳性对照药是国际标准用药，并在各国的指导原则中有所记载，即使是国内没有批准的药物，也可以作为试验中的对照药使用。这种未被批准的药物对国人会产生什么样的影响，特别是对该药的安全性要进行预先的探讨。因为必须慎重判断对于以非劣效性为目的获得的试验结果的分析，因此，未获上市许可的药品的安全性和有效性信息，特别是关于获批准的药物和这种未获批准的药物的异同等，尽可能收集多的信息，建议事先通过获得的结果对于日本人患者的外推性进行讨论。. R# I7 G/ u7 Q+ g, s! T 联合用药、联合疗法$ h0 l% u5 J( `8 J/ @& g 国际多中心临床试验中联合用药、联合疗法多种多样，很难一概而论。关于联合用药的用法用量的妥当性，不同的情况要充分地讨论。 : J# D" X* U9 \4 C0 v3 b 在这个前提下，如果拟实施的国际多中心临床试验计划是基于其他国家具有充分依据的情况下，一般在理论上，使用与国外相同的联合用药、联合疗法等在国内进行临床试验，这样也可以提高试验的成功率。4 j& i* s8 _8 U& s% f 举两个例子： 0 p7 L7 n$ b3 l0 K. ]8 }1 I e （1）如果联合使用象抗癌制剂这类具有毒性高、治疗窗窄等特点的药物时，建议国内外严格使用同一种用法用量。) h$ {# \' ]. u m2 P& Z6 o( V （2）针对某一种疾病的标准治疗方法中常规联合用药或者联合疗法，各地区使用统一的用法用量可能是很困难。在这种情况下，可以容许最小限度的差异，为了使这些差异对于试验药的安全性和有效性的影响保持在最小限度，应考虑保持每位患者联合用药或疗法中的用法用量恒定。 1 d0 n6 [/ R8 H5 L0 G 日本药品主管当局认为，国际多中心临床试验是一种很好的保证国内外药品同步注册的方式。在任何领域都可以实施国际多中心临床试验，如果是罕见疾病等在国内进行大规模验证性试验比较困难的疾病，更是应该积极地研讨国际多中心临床试验的实施。至今在日本国内也进行过小样本量的试验，而与这种开发战略相比较，还是建议在国际多中心临床试验中入组更多的日本人，基于更加合理的设计来提供药物临床试验证据。另外，即使不是罕见疾病，在使用生存率等作为评价终点的临床试验中，样本量在数千规模以上的情况下，世界范围内征集病例需要花时间时，日本可以积极地参加，为构建临床证据做贡献。$ C. K( I2 c, q+ W4 N F& @5 I& H 参考文献： 2 B$ Z& Y& T7 w' x3 J【1】MHLW. 外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因について. http://www.mhlw.go.jp, 1998-08-11.% ~) a1 J3 N' H3 r+ ^4 R 【2】MHLW. 外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱いについて. http://www.mhlw.go.jp, 1998-08-11.. f0 s O% ^* N O N& Z 【3】PMDA. 国際共同治験に関する基本的考え方について. http://www.pmda.go.jp, 2007-09-28.& L. Y. { r7 F4 N7 m
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发布日期	20071123 http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=2340
栏目	化药药物评价>>综合评价
标题	对国际多中心临床试验申请临床申报资料要求的考虑
作者	李娅杰杨进波谢松梅赵明赵德恒
部门
正文内容	审评三部李娅杰杨进波谢松梅赵明赵德恒9 W% K) q1 H2 i2 @ / l* S% H- ~3 F0 E( F 《药品注册管理办法》中对进口化学药品申报资料明确要求“资料项目28应当报送该药品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料”。国际多中心临床试验申请资料报送也应符合该要求。$ ^4 `$ d7 h" W' W' M5 \| 总结近期审评的部分国际多中心临床试验申请，存在提交的申报资料中临床部分资料过于简单，且缺乏时效性的现象。申报资料中仅提供了国外临床研究综述，无具体试验报告，且提供的资料无截止至申报时较新的临床研究信息。由于资料提交的不充分，临床评价缺乏基本信息，常造成难以判断申请的国际多中心临床试验是否可在中国人中进行，需申请人继续补充相应资料。因资料提供不全导致补充资料，一方面会使申请人申请的国际多中心临床试验不能顺利开展，另一方面浪费药审中心有限的审评资源，是申请人和评价者双方均不愿看到的结果。2 Z9 h2 J0 u) ]) w 在对外咨询过程中，有申请人对补充详细临床研究资料提出置疑。提供详细临床研究资料一方面是《药品注册管理办法》对进口化学药品申报资料的法规要求，另一方面也是技术审评所必需的。 * Y6 z k* S3 b 批准在中国进行国际多中心临床试验将意味着有中国受试者可能参与该项研究，因此技术审评时需要合理评估该研究是否能充分保证中国受试者的权益和安全性。推荐的给药方案是否有充分依据？设计的给药剂量是否超过能够安全耐受的剂量？拟定的给药时间是否过长？中国受试者是否会较其它国家受试者接受更大的给药剂量或更长的给药时间？试验中拟入选的特殊人群是否真正可以入组？可能的合并用药是否经过充分的药物相互作用评估？提供给临床医生使用的临床研究者手册中的安全性信息是否充分、正确？试验用药物是否有人种差异……诸多问题均需评价人员在认真分析申请人提交的各项资料后得到答案。 3 D$ q( {8 n' Z) l0 L8 O4 I 如果申请人仅提供临床研究综述资料，则审评人员难免置疑综述资料的可信性。综述资料并非研究报告，是申请人将各项临床研究报告信息汇总而得，其中安全有效性判断代表申请人的判断，审评人员必须借助原始资料才能评价综述资料提供的信息是否正确，综述资料中的判断是否合理。因此，技术审评时需要各项临床研究报告是十分必要的。另外，如申请人提供的资料缺乏时效性，对技术审评同样不利。如申请的国际多中心临床试验属III期阶段，但仅提供了I期临床研究信息，未说明所研发产品的全部临床研究概况，易使审评人员对研发产品的总体临床特征产生误解，可能会认为所研发的产品不宜在中国人中进行III期临床试验。 3 [3 q! u+ F0 S3 u/ q 基于目前的审评经验，我们希望申请人整理提交申请国际多中心临床试验的进口化学药品申报资料时考虑以下几点： ' E- R4 P% ~0 D6 c' J 1. 综述资料注明涵盖信息的时间，并包含以下内容：3 H- \|2 `$ t; p ①产品的临床研究概况（推荐使用表格形式）。涵盖完成的临床研究和正在开展的临床研究情况，拟开展的临床研究概况。具体应包括研究编号、研究分期、研究目的、研究时间、受试者情况（数目、健康状态/疾病状态、国家/地区）、给药方案、药物剂型、初步结果/结论（如有）…… 9 J3 H" D# _/ k& R9 Q; ^* [1 d ②产品的临床/人体药理学特性综述；5 {0 {& a( g6 N# `8 F7 n" c- Y ③产品的人体安全性综述； * ~7 J3 I6 F1 D8 d3 a# v2 g0 R! e5 H ④产品的人体有效性综述4 n3 v7 i: ^% X# d1 O- k* V ⑤产品的种族敏感性分析。& I( z- l1 v3 f" \. t3 t 2. 提供各项所有可能提供的临床试验报告，同时对不能提供某些临床试验报告的原因加以说明。 * }( I9 _# C- u6 _$ d/ j( O$ _' E 3. 申请的国际多中心临床试验方案中包含该研究的分期，拟定的开展该项研究的国家及相应计划入组人数等信息。 0 E) C3 s- G$ r( o 4. 提供最新版临床研究者手册。 ' m" \|- S! R/ V1 d$ @4 h 以上仅供参考，有不妥之处欢迎大家指正。0 F( G7 {) {; j# D2 H% n9 f$ ~' H
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发布日期	20031013
栏目	化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题	谈谈“国际多中心临床研究申请”
作者	冯毅
部门
正文内容	谈谈“国际多中心临床研究申请” 2 S/ n4 m9 J9 L) e* g 药审中心审评三部冯毅 1 j& i! V/ c/ J7 z' O 近来在进口药品的注册申请中，“国际多中心临床研究申请”的数量有所增加。如何评估已在国外取得初步临床研究结果、拟在国内开展Ⅲ期临床研究的此类申请，各方面认识不同。 5 G7 k, q5 O4 U# A 对此，本文就化学药品“国际多中心临床研究申请”的有关情况，谈谈笔者对此问题的几点看法。 6 x) I. x* r9 @* S 一、国际多中心临床研究所具有的积极意义 1 ?$ \1 `3 s7 @+ O 从近期的申请数量上看，今年上半年申请国际多中心临床研究的申请量已与此前两年的总量持平。国际多中心临床研究申请的增多表明，我国药物临床研究的整体水平在进步，与国际研究的同步性在增强。从管理的角度讲，这与去年12月1日开始实施的《药品注册管理办法》，首次在注册规章中初步明确了此类申请的基本原则也有着直接的关系。同时此类申请的增加也反映出我国入世后，经济发展的全球化趋势在不断增强，国外制药企业对中国医药市场的信心也在不断增加，并已开始尝试从“产品输出”到“研发输出”。 - i- Q! V4 u6 T! O7 J$ P 我国是人口大国，有着十分丰富的临床病历资源，特别是在某些适应症领域还具有显著的优势。参加国际多中心临床，对缩短此类药物的整体研发周期具有重要意义。同时，发展中国家所具备的其它优势，比如在病历招募、临床研究的成本投入等方面，无疑对降低药物的研发成本也会带来积极的作用。 . X0 U% V1 A* p$ F, J; u- d 通过参加与国际同步的临床研究，获取和分享临床对某些疾病最新治疗手段和相关治疗信息，对于提高临床对相应疾病的认知水平，增加国民对最新治疗手段的可获得性，无疑也具有积极的促进作用。 # a+ M0 H. f- @2 h$ ^ 以上所讨论的尚不足以全面概括国际多中心临床研究的积极方面。相信申办人、临床研究机构以及患者都会从自身的角度总结概括出更为全面的内容。笔者作为技术评价机构的一员认为，由于评价机构所履行的责任，要求其在清楚地认识到此项申请所具有的积极作用的同时，还需理智地发现这类药物注册申请自身特定的规律，以准确把握其技术评价中的关键问题。或换而言之，从技术评价的角度积极、负责地推进此项工作的开展是评价机构肩负的责任和义务。 . _1 Z$ m& n3 ^4 h. \|: Z二、我国现行法规对此类申请的原则要求 5 X" \8 \|1 [- j; Q, t; } 我国目前把药品注册申请分为两个阶段实施管理，即申请临床研究阶段和申请生产上市阶段。《药品管理法》第二十九条及相关条款，要求对在我国境内申请临床研究和生产上市的药物须经国务院药品监督管理部门批准。对此，法规的要求是明确地。《药品注册管理办法》分别对两个申请阶段的操作程序、管理要求有详尽的阐述，并在其第四章阐述“药物的临床研究”管理时，将国际多中心临床研究列入其范畴——第四十七条对申请国际多中心临床研究的主要条件提出了原则性要求。 # y- W8 W7 g8 B4 M( F8 @ 由以上法规条款可见，在我国现行的药品注册管理体制下，国际多中心临床申请是按照申请临床研究的整体原则进行要求的，目前尚无为此设定的其它特殊的分类途径。 $ L; s; O( v# O1 x8 B! U 国际多中心临床申请的基础性研发工作始于国外。由于不同国家和地区的国情不同，对临床研究的管理体制有极大的差别。一些国家以渐进式管理方式进行，根据临床研究的进展对申办人的申报资料提出相应的要求，FDA是此类临床管理方式的代表。欧盟对临床研究的管理由各成员国负责，有些成员国采取备案制的方式进行管理。 , r+ c2 T7 N0 \|8 Z1 z* a 由于各国在临床研究管理上存在“差异”，而此类申请在跨国提出时——在我国提出国际多中心临床申请时，这些“差异”不可避免地显现在申报的程序上以及对申报资料的要求等诸多方面。如何解决这一问题，回答是要在我国现行药品注册管理的法规框架内进行操作。同时，要求申办人要更加重视对申报资料的准备，特别是针对国内外要求上的“差异”，要以丰富和详实的讨论加以回答。这意味着申报资料的准备绝不再是简单地翻译。 8 z! W0 C. V- W: _2 K三、关于部分申报资料的准备 3 ]# s: r, k6 O( s, ? 有些申办人在与我们的讨论中提出，申请国际多中心临床研究的资料如果按照现行的国内申请临床研究的资料去要求，是不可能实现的。或者说，如果按照现行临床研究资料的要求特别是药学方面的资料，去准备国际多中心临床的资料，实际是堵住了此类申请的途径。笔者认为，这种观点是不正确的。其一，它仅注意到国内外对申请临床研究资料要求上的表面差异，而忽略了管理机构在此阶段评价理念的一致性，就是既要尊重药物特别是新化合物研发是渐进过程的这一客观实事，同时也要十分关注临床研究用药物本身的品质，以及高度关注临床受试是否获得足够的安全保证等系列的科学和伦理方面的问题；其二，这种观点机械地理解了按照临床申请的有关要求准备资料的含意。 + I2 H) r: \|8 I 药物的研发，特别是新化合物的研发过程是渐进的过程。研发的深入程度与所获得的其是否具有药用价值的信息是成正相关的。比如在药学方面，伴随药用价值的不断显现生产规模会逐步转向工业化水平，在这一过程中会对合成工艺再进行深入的研究和优化；对药物中杂质的研究和限度的控制，既要求有化学方面深入的研究，也要有临床前安全性研究的相互支持与佐证；在药物的质量控制方面，既要考虑生产过程中各关键环节的控制，又要与所建立的、并不断完善的质量标准控制相结合；不同阶段的稳定性数据与其所要开展的临床试验周期也是具有内在关系的等等……。其实，对于药学方面这种质量控制既要符合药物研发自身规律、又要保证临床用药质量、保证患者安全的管理理念，在FDA分别于1995年和2003年颁布的“申请Ⅰ期临床研究申报资料的格式和内容要求指南” （Content and Format of Investigational New Drug Application for Phase 1 Study of the Drugs, including well-characterized, therapeutic， biotechnology-derived products）和“申请Ⅱ、Ⅲ临床研究药物化学、生产制造质控方面指南” （ INDs for phase 2 and phrase 3 studies, Chemistry Manufacturing, and Control information ）中已有较为清晰的阐述。笔者在此列举这两份“指南”是要说明，重视临床研究药物的质量，并通过相应的资料形式加以要求，同时充分重视申办人在资料中的讨论意见，是国内外药品注册评价工作均十分强调的。 3 ?8 e8 I2 q6 f. W! n7 M- F6 T 假如申办人仅仅是向海外公司引入国际多中心临床研究这一项目本身，而对于海外Ⅲ期临床前研发的整体递进过程知之甚少，只能被动地根据海外公司所提供的信息，机械地按照我国临床申请的有关要求组织申报资料（特别是药学资料）的话，很难设想申报资料会实现其所要求证的申请目的，多中心项目的引进也就难以如期实现。 * P! Y% L! J7 l+ m* w9 k3 ~0 d 另外，《注册管理办法》第四十七条第二款有如下的要求，“国家药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床研究的同时，可以根据需要，要求申请人在中国首先进行Ⅰ临床试验”。由于此项申请的目的主要是进行Ⅲ期临床研究，在批准实施后如不能如期进入Ⅲ期，其实质是直接影响多中心“项目引进”的成败。对于如何看待法规此款要求，笔者认为评价者和申办人均应站到科学的层面、对此加以分析研究。 * i+ V# T+ G4 h$ I" Q( q( K8 W这里简要回顾以下美国的情况。1997年美国国会颁布的FDA现代化法案（The Food and Drug Modernization Act of 1977）要求FDA在咨询有关部门后就妇女和少数族裔参加临床试验的问题加以调研，确保药物上市后对上述人群用药的指导。1999年FDA颁布了“人群药代动力学指导原则”（Population Pharmacokinetics），其中鼓励在Ⅰ、Ⅱa期开展人群药代动力学研究。2001年10月FDA公布了一篇从1995～1999年，在美国批准上市新化合物实体关于临床受试种族分布情况和产品标签中种族信息发布的调查报告（Participation of Racial/Ethnic Groups in Clinical Trials and Race-Related Labeling: A Review of New Molecular Entities Approved 1995-1999）。这篇报告对此间185个新上市的化合物的临床受试进行了回顾性分析，并对其上市标签信息进行了分类研究。关于标签统计的结果表明，45％（84/185）的上市产品标签标注有不同程度的种族（使用）信息声明，其中8％（15/185）的产品涉及有实质内容的不同。这8％中的50％属于代谢不一致、39％在有效性上反应不一致、11％在安全性上表现不同。以上信息再次表明，如同经典的认识，药物在不同种族间的反应差异是客观存在地实事。对此，在药物的研发和注册阶段，予以关注是十分必要的。这也是药物临床研究阶段要加以研究和解决的问题之一。 * z B) V& x! S. s* ^; T' b' B8 N 对于在国内申请的国际多中心临床研究，申办人在立项引入阶段对此问题就应加以研究考虑，在申报资料中应根据已经取得的研究信息，对此对有较为清晰的初步分析。可以通过对临床前和临床药代的全面分析讨论，提出本项研究是可以在继承国外研究结果的基础上，按照研究计划继续进行；还是在补充部分国外研究“盲点”的基础上再行开展的初步意见。在申报资料准备的方面还有许多值得讨论的问题。由于篇幅有限在此难以全面展开，这需要申办人结合具体的申请积极实践。 $ A# k) d, E4 ?8 S' O6 u, v6 o 四、正确评估和把握国际多中心临床研究的风险 0 R+ s1 V+ X8 F V9 o+ j 有一种观点认为，国际多中心临床研究是在境外已经取得了Ⅰ、Ⅱ期乃至Ⅲ临床研究的基础上，在我国提出申请的。境外的研究已经取得了一定的人体应用数据，故所研究的药物在安全性上已无太大的担忧，其距上市仅是“一箭之隔”。从这一观点得出的结论是：对于评价机构来讲，评估此类申请利弊/风险的难度不大；对国内临床研究工作而言，其主要使命是保证与国际研究同步。应该讲，持此观点的人不在少数。 % B" H I' d) O* N t$ x; P8 d 笔者认为，应该客观科学地评估和把握国际多中心临床研究的风险。不错，此类药物的研发确实已经走过了“从试管到人体应用”的最初阶段。受试药物是否会产生严重的不良反应，在前期的临床试验研究中已经得到了初步的回答。但研发的“风险”仍“潜伏”在后期需要不断回答和验证的命题中。国际上药物研发的统计数据最能说明这种风险的存在。一般进入Ⅰ临床结束后约有30％左右药物由于在人体中发现毒性或无应用价值而终止试验，而Ⅱ期后约有33％能进入Ⅲ临床，即便如此Ⅲ期临床结束后也仅有不到30％的药物能进入申请上市的阶段。可见，根据药物研发的一般规律进入Ⅲ期临床试验的药物仍具有很高的淘汰率。这与以往“确证”性临床研究的风险是完全不同的。 + }( m. K0 r2 j# q) r5 n, B0 U/ g 另外，通过对相应资料（比如研究者手册、试验方案等）的评估，确保在以往试验中已经发现问题或风险在后续试验中已经得到了充分的控制，也是评价机构、申办人、临床研究者所必须予以关注的内容。 + i/ W6 O! r7 `4 s4 `5 a 国际多中心临床带来了国际药物研发中较为前沿的课题。课题中的技术问题需要评价机构、申办人以及临床研究者从不同的角度去思考、交流、判断。2003年7月，药审中心在颁布执行《创新药物技术审评程序》中，将国际多中心临床申请纳入了该程序。纳入该程序意味着评价机构在综合评价此类申请时，将投入更多的资源。我们也希望志力于引进前沿药物研究的申办人，在引入项目的同时引入更多的“科学讨论”，并将其体现在所申报的资料中，最终通过科学的讨论和证明使国际多中心临床申请的工作计划得以如期实现。 / s! T& c, b1 \& o 类别:审评三部
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发布日期	20030704
栏目	化药药物评价>>化药质量控制
标题	对申请国际多中心临床研究的药学资料的几点看法
作者	黄晓龙
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正文内容	对申请国际多中心临床研究的药学资料的几点看法 ! [4 K1 f( Y, t3 ^: `审评三部黄晓龙 - }! H9 E8 \) Y# K4 N0 A! @ 目前在我国申请的国际多中心临床研究包括两种情况：一是在国内外均未正式上市，但在国外已进入II期或III期临床研究的药物，需在我国同步进行的国际多中心临床研究；二是已在我国进口注册的药品，为了增加新的适应症而在我国进行的国际多中心临床研究。其中第二种情况属于补充申请的范畴，不在本文所讨论的问题之内。 3 U' [* y8 W6 s' t: [) p 在新颁布的《药品注册管理办法》中，对该类申请的临床研究提出了一些基本的要求，而对药学方面的资料未再提出其他要求。因此，也就意味着申请国际多中心临床时，药学方面的资料应该与《药品注册管理办法》附件二，对注册分类1的药学资料要求一致。由于此类药物尚处于研究阶段，考虑到药物的研究是一个不断深入与完善的过程，所以在药学资料的完整性与准确性方面与国外已上市的进口药会有一定的差距。我们在审评中会正视这种差距的存在，采取科学、合理的应对措施。但另一方面，为了保证临床受试者的安全以及临床试验结果的可靠性，申请国际多中心临床研究的药学资料一定要能反映出该试验所用样品的质量是稳定可控的，要尽可能全面地提供国外已完成的药学研究工作，以给临床的审批提供科学依据。每项资料的具体要求如下： 4 D% i% l0 L- a. ` 资料7：对已做过的药学研究工作进行全面的总结。 % g: {! \|" f2 n9 L. \/ `& m. f资料8：提供原料药的合成路线、制备工艺、中间体质控方法、制备过程中所用的有毒试剂与溶剂的种类等。提供制剂的处方与工艺，包括中间质控方法。 . Y+ u. \|1 e# d( f5 W+ w! p( a/ O 资料9：提供所做的结构确证的资料与图谱，要注意排除工艺中可能产生的立体异构体。 9 l2 Q5 r5 Z2 ~3 u& S资料10：提供制剂质量标准中所用分析方法的方法学验证资料与图谱，同时还应对原料药中所引入的杂质的检测方法进行验证。 2 C9 X* A1 T+ c2 v& n 资料11：提供原料药与制剂的质量标准草案，并结合工艺的可行性、安全性研究及稳定性研究的结果说明标准中各限度制订的依据。 / N" Q$ ?- F _9 j" }' ` 资料12：提供临床研究用样品（1-3批）的自检报告原件及译文。 ( f' d9 G/ g6 T1 E8 u. j. q 资料13：提供辅料的来源与质量标准。对于首次作为药用或某给药途径的辅料，应提供充分的药用依据。 5 v) X* \% `5 B4 B$ _8 [8 F资料14：提供原料药稳定性研究的总结性资料与制剂的稳定性研究的详细资料与图谱。制剂的稳定性应能保证临床试验期间的药品稳定性。 3 l- z T2 D; s+ X+ `. _资料15：提供内包材的选择依据与质量标准。 6 ]: t( y# g/ v& j 由于国际多中心临床申请并不以进口注册为目的，所以在口岸药检所质量标准复核时，只是按照企业标准对临床研究样品进行复检。如临床研究完成后，要改为在中国申请注册，则还应按进口注册的要求，对企业标准进行复核修订。 0 F: O- k5 P* v- ]& N3 h 以上是我对申请国际多中心临床研究的药学资料的几点看法，偏颇之处在所难免，欢迎大家批评指正。 , p' u6 p) T: Y4 c% c u类别:审评三部 http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1379

发布日期	20121010
栏目	化药药物评价>>综合评价
标题	国际多中心临床试验的几点借鉴
作者	鲁爽王涛
部门	化药临床二部
正文内容	国际多中心临床试验是一种全球新药研发资源的共享，是让更多新药更快地用于临床实践的有效手段之一。我国参加国际多中心临床试验的数量也在逐年增加，正在不断积累经验之中。 9 I }% c; \$ f 日本厚生劳动省于2012年9月5日发布了《关于国际多中心临床试验的一般考虑（参考事例）》的通知，旨在根据中日韩药品主管当局之间自2007年至今的对于临床试验共同推进的成果以及2009年《国际多中心临床试验的基本原则》（平成19年9月28日药食审查发第0928010号）通知发布之后积累的经验，总结了在国际多中心临床试验中针对一些具体事例的注意事项和基本原则，便于国际多中心临床试验更加顺利地实施。, k9 M5 V9 y, K- v3 K 本文主要针对该通知进行简要介绍，其中包括关于在东亚地区的国际多中心临床试验的注意事项和关于国际多中心临床试验一般注意事项两部分，共计17个具体事例。 ( H+ _% j* s# W0 Q. ~4 `- F6 ` 1、关于在东亚地区的国际多中心临床试验的注意事项, G0 O% a, [$ D/ c2 e6 \ 1）在东亚地区进行国际多中心临床试验时特别注意什么？ ! t) J) B1 L5 M9 `# B 考虑中日韩等的东亚地区的民族间的代谢酶的基因多态性的种类、发生频度或者遗传因子的基本特征等基本相似，近年来，也有以在东亚地区为主进行的国际多中心临床试验结果而获批准的药品，所以，在充分论证的基础上，在东亚地区计划并实施的国际多中心临床试验结果，可作为在日本上市申请的资料。$ F! ?, a- k6 W+ m8 k; s 然而，也有由于东亚民族因素（不仅是民族内在因素，医疗习惯或者社会经济因素等的外在民族因素也很重要）差异而对药品的有效性和安全性（不仅限于数据本身，也包括对于评价的影响）产生影响的可能性，即使在东亚地区实施的试验，与在欧美实施的国际多中心临床试验一样，有必要预先在充分讨论民族因素的差异对于药品有效性和安全性的影响基础上，实施国际多中心临床试验计划。3 w- F( d, a5 M! S( @ 特别是，如果以东亚民族作为一个集团进行验证性临床试验时，在事先进行充分的信息收集的基础上，讨论日本人与其他东亚民族间的民族因素影响，基于该结果建立适当的假设，制定适宜的试验计划，也可以另外进行临床药理试验获取有用的数据。; \' \|; C3 l- o% n' Q: T 今后，进一步收集东亚地区的科学数据或者信息，深入理解民族因素的差异，以确保东亚地区的国际多中心临床试验更加顺利、恰当地开展。通过不断积累，期待东亚地区的新药临床开发效率、质量得到提高，最终在本国的注册申请中更加方面地利用在东亚地区实施的国际多中心临床试验结果。所以，鼓励探讨开发计划中包括含东亚地区的国际多中心临床试验，积累东亚地区的信息。8 _' i# f3 E& \* S 2）推荐在东亚地区开展国际多中心临床试验的治疗领域是什么？, h# p$ G9 I; m 虽然无论是何种疾病领域都可以在东亚地区开展国际多中心临床试验，而对于东亚地区必要性很高的药品，例如，与欧美比较，在东亚地区患病率高的领域（例：胃癌、肝炎等），并且在日本单独进行临床试验比较困难的疾病领域，在东亚地区积极策划的国际多中心临床开发，可以使得临床开发整体的效率、质量得以提高。当不仅是东亚地区还包括欧美等的全世界性的开发时，应事先明确东亚地区在世界整体临床开发计划中的位置，与在欧美的开发保持协同的同时，推进在东亚的新药研发。9 E' ]% z" e3 Z8 g4 p 3）从民族间的药代动力学特征的比较，一般构筑什么样的国际多中心开发战略是可能的？% F6 t* i P b D, N; Y5 Y6 b 鉴于开发战略是基于各种因素而决定，一般没有固有的规律可循。如果以在日本上市注册为目的而进行开发时，要着眼于药代动力学特征差异的评价，应考虑对日本人与欧美人或者日本以外的其他东亚民族间药代动力学数据进行比较。3 V u9 P4 O: r; b) ` 如果认为日本人与欧美人在药代动力学方面没有大的差异时，从早期探索性试验时，就可以考虑在日本人和欧美人中实施国际多中心临床试验，接下来持续参与欧美国际多中心临床试验，这是很有意义的。另一方面，即使日本人和欧美人在药代动力学方面存在大的差异，如果日本人与其他东亚民族间的差异不大时，可以考虑以日本人和其他东亚民族为主进行探索性的国际多中心临床试验。日本人与外国人（欧美人或者其他东亚民族）之间的药代动力学存在大的差异时，应对产生这种差异的理由以及对于有效性和安全性的影响等进行详细探讨的基础上建立开发计划，可以考虑单独进行在日本人中的探索性试验。0 }; J* \|1 K6 Q7 f) q5 U& o2 \| 是否进行国际多中心临床验证性试验，应基于探索性试验结果而定。除药代动力学特征之外，关于是什么样的因素对有效性和安全性产生影响等，应基于分层分析等的结果予以充分评价。在确证试验开始之前，应针对主要终点指标的设定和其对评价所有入组人群的结果的适宜性予以说明。 5 i3 L( Q* K3 C* O 4）桥接试验没有在国内进行而是在东亚地区实施的国际多中心临床试验，可以从欧美获得的临床试验结果外推到日本人吗？如果可以，应注意哪些事项？$ [8 M5 U7 o5 x- B+ b0 Q 通常，桥接试验是以在国外实施的临床试验结果外推至日本人为目的，并以日本人为对象实施临床试验。所以，如果打算以东亚国际多中心试验为桥接试验，拟使用欧美的试验结果外推时，应事先在充分收集数据或信息的基础上，科学地评价日本人与其他的东亚民族之间的民族因素对评价不产生影响。而且，在基于桥接概念评价之前，应确认在这样的桥接试验中，日本人与非日本人中结果的一致性。6 Z* l6 m0 g" p2 l0 X- Y 2、关于国际多中心临床试验一般注意事项 : E, f7 Y4 {# I& M- a) t- ?5 K 5）在药物开发的国际化进程中，在日本建立临床开发战略和临床试验计划时的关注点有哪些？0 m) V7 z- q; x# F 在确立药品临床开发计划时重要的事情是，在建立长期且全面的开发计划的同时，对于开发期间截止至适宜的时间点的数据进行适当且充分的评价，以期使得临床开发的进展方式或者之后的临床试验计划的效率化和最适宜化，建议从早期开始针对临床开发计划与药品主管部门沟通。 : Q. u1 \|# u' B( O, A 鉴于药品开发的全球化趋势，考虑国际共同开发的可能性较多。不论是何种开发战略，应经常保持与国外药厂相关部门的必要的联系和协作，这样可以促进药品开发。与国外药厂相关部门的联系和协作，不仅与海外的多中心试验的实施相关，即使是国内或者海外单独实施的临床试验，与该试验计划立案的关系、试验计划、有效性或者安全性信息等的适时共享，定期的药事联络等的联系和协作也包括在内。 3 W; W4 J' @. ~5 J" S 换而言之，从药品开发的早期开始经常与国外药厂相关部门保持联系，在正确理解和分享关于某药品的最新数据或者信息的基础上探讨并确立开发计划，这是保证开发计划具有效率性和更适宜性的关键。对于以在日本上市注册为目的，确立适宜的开发计划也应在开发早期的探索阶段积累日本患者的数据。& E, ^ Z/ c8 ^- B9 M% \4 R 目前，在日本以及包括日本在内多国实施的临床开发战略有3种，国内单独实施临床试验的开发、从国外临床试验结果外推的桥接开发、包括验证试验在内的国际多中心开发。对于国际共同开发，与欧美等合作实施的全世界规模的国际共同开发和中日韩等的东亚地区为中心实施的东亚国际共同开发，应充分考虑这些开发战略的特征，基于开发中药物的性质以及在此时间点获得的数据等，策划下一个阶段最佳的临床试验计划。 + ~$ i$ E# n5 a: y' B- ^ 6）在评价国际多中心临床试验结果是应注意哪些？ ; \|# B# r3 X, _; G 原则上，与以日本人为对象在国内进行的临床试验结果的评价程序一样，评价人口统计学信息、有效性和安全性。评价时，应对全体试验人群和基于亚组分析的日本人群的结果的一致性进行评价。日本人群是试验的一个亚组，一般会有入组的病例数未必满足达成试验目的可能性，以及应留意入选的各种族间结果有可能存在差异，这是很重要的。所以，在对日本人亚组的结果进行评价时，基于日本人病例数，不仅应关注点评估值还要关注其精度（标准差等）。另外，对于日本人亚组，不仅要评价主要终点，而且要评价次要终点，应确认其与主要终点结果和全体试验人群中获得数据的一致性。关于安全性也是一样的，确认全体试验人群是否与日本亚组人群之间有显著不同的倾向。如果发现存在差异，应在利用相关数据对差异原因进行充分讨论的基础上（例如因个体因素的亚组分析结果等），认真评价此国际多中心临床试验结果是否可以作为日本患者有效性和安全性的依据。这些评价结果和讨论，申请时应在CTD中予以适当的记载。 6 C2 j- t; H, k9 c) Y 7）对于以海外居住的日本人为对象，对在海外实施的试验结果评价时应注意哪些？5 Z( P* A. z0 `) t/ [7 h* _ 正如ICH E5指导原则中所阐述的那样，考虑民族因素（内因性和外因性），对在海外实施的试验结果予以恰当的评价是重要的。: K$ K* H8 A3 V: I/ z" }! v! [& A 在此基础上，开发初期评价日本人的药代动力学试验通常多数是在健康成人中进行，相对于医疗环境，遗传性因素等的内因性民族要素在评价结果方面是更重要的。虽然考虑饮食等的生活环境等外因性民族因素的不同而产生的影响，然而多数情况，以海外在住日本人为对象在海外试验机构获得的结果，可以评价日本人的药代动力学。 4 u l' w+ b9 v- W/ R 另一方面，评价有效性和安全性的试验，不仅要考虑内因性民族因素，还要考虑诊断方法、标准治疗等的医疗环境、教育、文化等社会性因素的外因性民族因素。所以，关于在日本人中的有效性和安全性，应在日本的医疗环境中确认，应基于适当入选日本在住的日本人参加临床试验（国际多中心临床试验或者在国内单独的临床试验）的结果进行评价。) W5 }! C. q# @- \| a3 v 8）在进行不同民族药代动力学比较时应注意什么？ " @/ \ [- w- u* A3 i6 m( M 一般，在对不同民族间的药代动力学进行比较时，为了减低因为内因性民族因素以外的变动，建议基于实施包括测定方法等在内的相同的计划（包括其他试验实施时）中获得的药代动力学结果进行比较。另外，如果考虑代谢酶、转运蛋白的遗传性变异会对在开发中的药物的药代动力学产生影响时，还应进行遗传学试验，评价在不同种族中遗传变异的发生率和药代相关基因型的关系。 4 z$ B2 ?9 ^1 \0 \% i 最近有报告显示，在比较单独实施的多个药代动力学试验结果时，考察在各民族的药代动力学行为的相似性或者差异时，不仅要考虑内因性民族要素，而如果外因性民族因素不考虑，可能会造成结果解释的错误。应对试验方法、受试者、定量试验（包括验证状态和检测限）、测定时间点、给药条件、给药剂量、剂型、试验结果的标准差的大小（包括极端值等）、试验周期等进行认真评价。如果发现存在差异时，在进行不同试验间比较之前，应对这种差异对于评价影响的可能性以及程度进行充分探讨（在剂型不同时，应进行剂型间的生物等效性比较评价）。8 `- R( d" w% y: Z" M7 J" Y 如果不能在同一方案中收集日本人与其他民族的药代动力学试验结果，建议应在全球确证性临床试验之前，适当考虑在某个确证性试验中至少在几个时间点收集主要种族药代参数（例：Cmax、谷浓度等）数据。 ! W# G$ X7 e3 M9 h 9)实施国际多中心I期临床试验时应注意哪些？ % Z _7 X4 y/ A ?: \! u 日本积极从I期临床开始参与国际多中心临床试验，可以在早期就能够获得日本人的耐受性、药代等重要数据，以保证不延迟日本新药研发。4 p% l: O7 \3 N: K8 z! [ 然而，在实施国际多中心I期临床试验时，应考虑参加国家或者地区所有受试者的安全性，各中心发现的不良事件、实施试验的顾虑等，应及时在所有的中心之间以适当的方式共享。所以，关于是否参加国际多中心I期临床试验，应与国内单独开展试验比较其益处和不利点并予以判断。0 W" [; J- S* S/ X( \ 而且，一般而言，I期临床试验主要针对人用药的耐受性实施小样本的试验，关于药代和药效等在民族性方面的相似性或者差异的信息和数据是有限的。所以，可以将国际多中心I期临床试验中民族间比较置于探索的位置。 ) R! b6 }& e2 J+ U3 H ?5 @6 q 所以，I期临床试验之后的国际多中心临床试验可以继续入组日本人，从而进一步探讨民族性因素对于药物有效性和安全性的影响。另外，在认为不同民族性间存在较大差异时，也可能需要单独进行临床药理试验等。% }& y; o) K( c' R 10）在国内的临床试验中仅进行了单独给药的研究，是否可以参与药品A联合使用的探索性的国际多中心临床试验？ * t" c& @) z/ r6 U7 b& P 原则上，在国际多中心临床试验之前应有日本人联合使用药品A的给药经验。但是，如果海外的临床试验结果等显示，即使药品A与试验药联合使用或者与试验中其他可能用到药品联合使用时，不会增加危险性，而且，试验中使用的药品A的剂量在本国已经有充分的临床使用经验，安全性明确，在这种情况下，即使没有在国内进行与药品A联合使用的试验，也可能参加国际多中心临床试验。0 S0 O. {8 g4 t6 n% X$ @, K 11）在国内外试验药的暴露量不同时，在确保一定数量的受试者，考虑药物的安全性特征或者最低限的检测，以实施安全性评价的前提为基础，进行探索性量效关系试验的国际多中心临床试验，可以入选日本人吗？; u+ X4 w& X& d2 M 在日本人和外国人药代存在大的差异时，进行探索性量效关系国际多中心临床试验，关于是否入选日本人，要探讨产生差异的机制和理由，还应考虑临床推荐剂量不同的可能性，应慎重探讨并判断在国内单独进行临床试验的益处和不利点。 9 L3 G. z& j$ L5 M1 C* v- f+ _ 例如，即使在日本人中血药浓度比外国人高，从已经完成的I期临床试验结果来看，日本人对试验药的耐受性得到确认，且为保证安全性的措施已经具备时，可以在探索性量效反应关系国际多中心临床试验中入组日本人，应考虑预期的不良反应等，并强化对日本人的安全性监测。$ M! T9 [ C' ^0 \|; V9 M% \ 对于试验中用量的设定，应充分讨论在日本人和外国人中药代、药效等的信息，应备选包括该试验所有入组各民族的临床用量，进而来设定合适的范围。另外，关于入组日本人的例数，如果药代存在大的差异时，日本人和外国人的临床推荐剂量有可能不同。在这种情况下，应考虑实施试验可能性的同时保证可以充分探讨在日本人中的量效关系，建议相对保守设定样本量。% z" S9 w/ @) o, I4 C P5 K 12）既不是以优效性也不是以非劣效性检验为目的，对于以探索性比较、阳性对照等为目的，设定阳性对照药组的试验，其阳性对照药没有在日本获得批准时，可以接受日本人不入组阳性对照药组吗？; ^# W+ c& l% A/ h2 m8 g+ I, w 为了能够恰当地评价国际多中心临床试验结果，对于参加该试验的所有的国家、地区，应基于试验目的，事先探讨在比较可能的条件下进行调整，仅以日本人组成的对照组的临床试验计划是不合适的。即使对照药在本国没有注册上市，该对照药已经确立了国际上的使用地位，在试验中使用是可能的。 1 f g# \|/ `3 c9 `- B8 S 临床试验发起人应在试验开始前通过药品海外说明书、公开发表的文献等尽可能获得对照药相关信息，对于安全性信息，不仅对于开发中的新药，对于其对照药也应建立持续收集并报告的机制。建议应与未在日本获得上市注册药品的持有企业之间事先沟通，制定安全性信息交换方法和程序等。$ V& X5 p' w' F" s 13）在国际多中心临床试验中使用的阳性对照药中有效成份在国内外已经获得批准，用法用量或者剂型不同的情况下，应注意哪些？ 3 P" I4 E' F& r: y8 \| 通常选择的阳性对照药是在临床实践中广泛使用的药品，将其与试验药进行比较评价有效性和安全性。如果国际多中心临床试验中选择阳性对照药，建议在参加国家或地区批准的药品用法用量的范围内使用。从科学评价的观点出发，原则上在参加国家或者地区对照药的用法用量应一致。3 [/ I& t7 W3 S4 \ 然而，在现实中，参加的国家或者地区中，也有对照药获得批准的用法用量有差异的情况，这种差异对于有效性和安全性影响的可能性，应事先充分评价。例如，对照药获批准的用法用量在国内外存在差异时，应明确参加国家或者地区之间不同的用法用量获批准的理由或者背景，应探讨其对有效性和安全性的影响。特别是，逐渐递增时的用法用量不同的情况下，会影响用药初期的脱落率等，同时，最大用量不同时对于不良反应发生率等可能产生影响。另外，剂型在国内外不同时，在明确参加国家或者地区之间批准不同剂型的理由或者背景的同时，应对制剂上的差异对于溶出特性或者血药浓度等产生的影响进行评价。而且，还应对同一试验中采用不同的用法用量或者剂型对盲法产生的影响进行评价。# \|) x2 J! j; E 如果对照药的国内外差异对有效性和安全性产生重大影响而且不能够忽略的情况下，应避免使用该药作为对照药。应探讨或者参与可以使用与本国相同的用法用量和制剂进行的临床试验，或者考虑使用其他药品作为阳性对照药。1 S4 t" X9 F, W# S1 ]0 y 另外，即使与国内批准的用法用量不同，在国际教科书、诊疗指南等中已经确立的用法用量，且已经被国内的临床实践广泛接受，可以考虑在试验中使用国际性的用法用量。1 W3 R- v8 P+ o5 ?0 L 14）与试验药联合使用的上市药品的适应症和用法用量在国内外不同时，可以进行国际多中心临床试验吗？- ]5 Y# v3 Z& @( {- j& j; ~, ^ 鉴于国际多中心临床试验是在各种各样的国家或者地区实施，联合使用的上市药品的适应症或者用法用量，可能因为各国家或者地区医疗环境的不同而不同。所以，应在充分评价联合使用上市药品的差异对试验药的有效性和安全性产生的影响基础之上，选择适宜的实施国际多中心临床试验的国家或者地区。 - ~7 }6 x0 \|1 e* j' W. y6 P! P$ @ 在参加试验的国家或者地区之间，应明确联合使用的上市药品对试验药的有效性和安全性产生的影响，为了评价试验药的有效性和安全性，有必要与上市药品联合使用时，应在使用试验药时明确联合用药适应症或者用法用量（如抗癌药的联合治疗等），建议对于联合使用的上市药品的用法用量保持国内外统一。1 k6 p. c* Z# t! d( M 一方面，假设即使在参加试验的国家或者地区联合使用的上市药品的适应症或者用法用量有差异，在不一定必须联合使用的前提下，根据患者的情况而定是否联合用药时（例：以抑郁症为对象的试验联合使用睡眠药等），以对于评价试验药的有效性和安全性不会产生影响的科学依据为基础进行说明为前提条件，可以考虑参加该国家或者地区的国际多中心临床试验。然而，即使在这种情况下，为了使得对于评价的影响在最低限度内，应统一限制性试验条件，如不可以改变联合使用的上市药品等。应详细记录治疗内容、实施时期等必要的信息，便于试验完成之后，可以实施亚组分析，评价联合使用的上市药品的差异对于有效性和安全性有何种影响。7 K0 D, ~: X: ]0 z 15）对于国际多中心临床试验，各国竞争入组，在最初设定的日本人入组目标例数达到之前试验整体入组完毕时，有必要通过其他途径追加国内试验吗？ 5 X4 }% V4 `6 K& L) o+ \| 入选国际多中心临床试验的日本人样本量，应该保证可以针对全体试验人群和日本人亚组之间的结果是否一致进行评价。为保证入组原计划的样本量，不仅试验开始前应充分讨论，在试验中也应关注进展状态，并适时采取措施保证达成目标。 % x. _( E$ f+ W! j- S6 c5 `7 O 然而，即使尽可能采取了措施，也未能达到目标样本量时，应充分讨论采取的措施和未达成目标的原因以及在全体试验人群和日本人亚组中获得的数据等基础上，判断是否能够得到一致性结果。 ; F& b6 g& _! A" n8 \| 如果由于日本人的样本量极少，对在全体试验人群与日本人亚组人群中获得的数据进行比较评价困难时，或者未能显示全体试验人群与日本人亚组人群间的一致性，而显示出民族差异，且在日本人亚组人群中尚存在疑问时，应通过其他途径追加试验并分析评价。3 }6 z) W" ~) i f& e( g- k 16）参加使用真实的临床终点(如生存时间等)的大规模国际多中心临床试验时应注意哪些？ : V4 \% k; p5 z5 C: m# f! h9 L 对于使用生存时间等真实的临床评价指标，超过数千例或者以上的大规模临床试验，考虑入组病例的时间等，多数会实施国际多中心临床试验。日本通过参加这样的试验，一方面为构建真实的评价指标作为试验目的提供证据，另一方面，若基于试验的规模和参加国家或者地区的数量，日本人的样本量可能不足以用于评价全体试验人群和日本人亚组人群的结果的一致性。所以，在设计试验时，应充分回顾之前使用的评价指标获得的结果、这种指标与真实的评价指标的关系、不同国家或者地区种族差异的影响等，评价是否包括日本受试者在内的全体试验人群可以被认为是一个人群。 ; q3 F2 k$ a# h! G" P 不论是哪种试验规模，对于样本量的设定，目前没有建立确定的方法，例如，在数千例及以上规模的试验中，如果替代指标需要小样本量可用于评价，且替代指标与主要终点指标（一个真实的终点，如生存时间）有合理的相关性，使用替代指标是进行一致性评价时计算日本人最小样本量的选择之一。在这种情况下，实际应入组尽可能多且超过最低样本量需求的日本人。7 J; l/ {$ N3 C$ v 除了用于确定样本量的终点指标之外，在之前的试验阶段使用的终点指标应作为试验计划中的次要终点指标。在全体受试人群和日本人亚组人群中的比较评价，不仅要基于主要（真实的）终点指标的比较，也应进行次要终点指标的比较。基于临床试验和药物研发计划获得的信息，应说明全体受试人群的数据是否适用于日本人亚组人群。 # A, ?% u- D4 K1 N6 U4 m1 v 17）对于国际多中心临床试验，在显示日本人和外国人结果一致时，对于治疗非致死性疾病，需要长期反复给药，评价长期用药的安全性，如何考虑日本人样本量？' r) U4 Q# U: B) X$ z 对于目前药物开发不断国际化的现状，为了更加高效率推进临床开发，日本积极参加国际多中心临床试验是有意义的。但是，以国际多中心临床试验为中心推进开发时，截止申报注册为止可能收集的日本人样本量与单独在国内进行试验比较数量要少，可能会造成在安全性评价方面存在问题。 0 X9 M- I! u- ^3 P9 N' M" L+ o 所以，对于非致死性疾病可能长期用药的药品，应确立长期用药的安全性，一般应收集在日本人中给药1年100例或者以上病例数中获得的安全性数据。然而，病例收集困难时，例如，从开发早期的探索性阶段日本就持续参加国际开发，从几个试验结果显示，日本人与其他外国人之间在安全性方面没有显示大的差异时，或者其他的相似的适应症已经在日本获得批准，而且市售之后有日本人用药的充分的安全性数据显示与非日本人没有显著差异时，可以考虑即使不满足上述的病例数也可以评价。 ! t1 m! o( \1 `9 G, } 以上简要介绍了厚生劳动省目前对国际多中心临床试验的一些认识，旨在为我国新药研发和新药评价提供参考和借鉴。参考文献： # ]8 s9 J( z/ w/ N- u% N- o MHLW. 国 1 C* R+ ?, Z+ G2 `+ N5 t 登录/注册后可看大图共同治 ) c8 g5 A3 ?; A: U- i/ B0 n# U 登录/注册后可看大图に & Q$ w4 t; R; Z1 u y: M* ^9 D 登录/注册后可看大图する基本的考え方（参考事例）. http://www.mhlw.go.jp，2012-09-05.