FDA植物药研发行业指南草案中文翻译 - 药群论坛

2015年8月17日，FDA发布了更新的植物药指南，这是该指南11年后的首次更新。该指南阐述药品审评与研究中心（CDER）对以新药申请（NDA）形式提交的植物药适用的研发计划的最新想法，以及对提交用于支持未来植物药新药申请的研究用新药申请（IND）的具体建议。由于植物药的独有的特点，FDA确定其有别于适用于非植物药产品的监管政策。由于指南侧重于对植物药特有的考虑，因此指南中一般未覆盖对植物药和非植物药均使用的政策与建议，适用信息请参考FDA的其它指南文件。

植物是指根据《联邦食品药品化妆品法案》作为食品、药品/生物制品、医疗器械、化妆品管理的藻类、大型真菌和这类的组合。更新的指南涵盖了作为药物监管的植物的开发（即，以临床研究用新药申请（IND），来支持新药申请的进一步递交，可以作为非处方药专论系统的一部分）。虽然植物药开发的基本方法在更新的指南中保持不变，FDA主要修订和扩展了2004年指南，以解决后期开发和NDA递交问题。更新的指南依然涵盖了药品开发的这些话题：

1. 产品说明和既往人体体验文件记录；
2. 化学、生产、控制(CMC)；
3. 非临床安全性评价，包括药理学/毒理学；
4. 临床药理学和生物利用度；
5. 临床考虑。

对开展植物药临床试验的申请人，FDA有很多要求上小变化的同时，明显加强了质量控制措施。考虑到植物药的异质性，从技术上进行植物药的鉴定和确保一致性是有挑战的，指南草案坚持了“证据汇总方法”来证明商业化批次将与上市前临床研究用批次治疗一致。这些质量控制将由以下组成：(a)植物原药材控制（例如，规范化种植与采收），(b)采用化学检测的质量控制，(c)生产控制。然而，看来FDA希望有更多的证据来支持治疗一致性。照此，更新的指南包括了两个新的质量控制方面：生物检定（Biological Assays）和临床数据（Clinical Data）。

生物检定
虽然原药材控制和其它CMC措施能帮助建立植物药的鉴别，并确保质量。指南草案说明了，为了确保原药材和原料药不会影响药品的治疗一致性，在一些情况下，建立这些质量参数与药理学活性或临床效果的相关性是有必要的。对于生物检定，FDA希望的是能够反映药品已知或预定作用机制的检定。至少，FDA要求的是证明了准确性、精密度、专属性、线性和范围的，经过合理验证的生物学检验。

临床数据
为了证明植物药的临床反应不受不同批次变异的影响，更新的指南要求主要有效性分析之外的两分方法的临床数据。第一个方法是：进行多批次分析，并对应批次对临床终点的影响。对于在研究中接受不同批次的受试者临床结果的潜在不均一性，这个方法使其定量化。这在原则上与其它类型的亚组分析是相似的。第二个方法是：在证明研究的剂量比安慰剂和对照药更有效，或不劣于阳性对照时，证明临床效应对剂量是不敏感的。

更新的指南的另一个主要扩展是，增加了对FDA的复方药品法规适用性的讨论。对于一个固定剂量复方药品，现行法规（21 CFR 300.50）要求发起方证明每种成分对总体疗效和/或安全性的贡献。然而，指南草案澄清了这些法规通常不适用于天然来源混合物，例如，在单个植物原药材中发现的天然来源混合物。由于整体的植物混合物通常被认为是活性成分，因此来源于单个植物原药材中的植物药品通常不被认为是固定剂量复方药品。

另外，指南对植物药1期和2期临床试验的讨论，不再拆分为以下单独的建议和要求：（a）没有安全性担忧的上市产品，（b）有已知安全性担忧的未上市产品。更新的指南整合了这些要求。例如，用来支持植物药1期和期临床研究的非临床药理学和毒理学信息将取决于既往人类使用的程度，如果目前在美国作为膳食补充剂合法上市，在没有进一步的非临床检验情况下，仍允许开展初步的临床研究。在更新的指南中，FDA现在进一步解释了：不论药品目前是否在美国合法上市销售，如果所提出的临床试验的预期接触量超过既往人体使用中的接触量（例如剂量更高或持续时间更长），应有额外的非临床药理学/毒理学评价保证充分解决既往人体使用于所提出的临床试验的差异。