2015年8月5日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事 - 药群论坛

　　一、各省级局应严格按照《药品注册管理办法》及相关规定，在5个工作日内完成对申报资料的形式审查，一次性告知申请人需要补正的全部内容，补正后仍不符合规定的，不予受理。

　　二、各省级局应严格按照《药品注册管理办法》及相关规定，在受理申请后30个工作日内完成申报资料审查、注册现场核查、生产现场检查、抽取样品和通知药品检验机构进行注册检验。确认上述核查、检查结果符合相关规定后，提出审查意见连同核查报告和申报资料一并报送总局。核查、检查及样品检验结果不符合规定的，退回申报资料。

　　三、所有审查、核查、现场检查、检验均应注明具体经办人员，对其审查、核查等工作的真实性承担法律责任。如发现有失职、渎职、造假的，总局将立案问责。

　　五、所有参加上述审查、核查、现场检查、检验的人员，均应参加培训，并经考试合格方可上岗。对不能胜任者要及时调整。受理工作中遇到的新问题，要及时报告总局。

　　六、总局将对各省级局的受理情况进行检查，对已明确规定不得受理但仍予以受理的、超出工作时限要求且无合理说明的，予以通报批评，并追究相关人员的责任及所在省级局分管负责同志的领导责任。问题严重的，暂停其受理资格。

申报化学药品第1.6、3.4类增加新适应症的注册申请，应由已持有该品种药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证的申请人提出；不持有上述药品批准证明文件的申请人申报此类增加新适应症的注册申请，应在提出该品种的仿制药注册申请的同时或之后提出。

（三）新药进入监测期之日起不再受理其他申请人的相同品种/改剂型但不改变给药途径品种的临床试验申请；已批准临床的，可受理申报生产/进口注册申请。

（五）按照化学药品6类申报的注册申请，首次申报按照申报生产注册程序申请，经审评可以减免临床的，可直接批准上市；不能减免临床的，批准临床试验。

（七）提出进口中药或天然药物再注册申请时，若尚未确定或形成详细的规模化生产工艺文件作为批准证明文件附件的，由总局药品审评中心进行技术审评，原则上不按核档程序申请。

（八）《药品注册管理办法》附件4中药品补充申请注册事项第20项涉及药品实际生产地址变更的，申请人应按照《药品技术转让注册管理规定》（国食药监注〔2009〕518号）附件“第二部分生产技术转让”中“5.药学研究资料”的技术要求补充提供相应研究资料。

（十二）申请撤销商品名称的补充申请，按照《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项第36项办理，并应符合《关于办理撤销商品名补充申请有关事项的通知》（食药监办注〔2012〕130号）相关要求。

（十五）按照国产化学药品1-5类提出的新药制剂临床试验申请（1.6、3.4类除外）及仿制药制剂注册申请，受理时应审核其所用原料药来源，所用原料药未获准上市的，应提供原料药注册申请的受理通知书复印件，并关联相关原料药的受理号，相关原料药与制剂合并审评。原料药申报时，应提供已关联的制剂厂家相关信息。

仅提出国产新药原料药临床试验申请（包括按照新药程序申请的进口原料药），后续未提出相应制剂临床/申报生产注册申请的，不予批准。单独提出已获准进口制剂所用原料药的注册申请除外。

（十七）原料药和制剂分别按化学药品3类和6类申报的，3类原料药按新药临床注册程序申请。经审评制剂可以减免临床试验直接批准上市的，由药品技术审评部门通知申请人补充原料药上市注册申请程序所要求的其他相关材料；经审评制剂需要进行临床试验的，原料与制剂同时批准临床试验。完成临床试验后，原料药按照申报生产注册申请程序申报。

（十八）已开展临床试验的申请，提出后续注册申请时应同时提交按照《关于药物临床试验信息平台的公告》（第28号）要求已进行临床试验登记与信息公示的相关材料。

（十九）在审评过程中，药品注册申请的申请人机构更名（主体不变）、联系方式变更（仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更）、注册地址变更（不改变生产地址）、拟使用的商品名称增加或改变的，由原受理部门审核后通知药品技术审评部门。

据百济神州官网消息，百济神州自主研制的一类新药，靶向抗肿瘤药 B-RAF 二聚体抑制剂 BGB-283 近日获得国家食品药品监督管理总局颁发的药物临床试验批件。这是百济神州首个在中国获得I类新药临床试验批准的在研药物。
据悉，百济神州将很快入组肿瘤患者进入BGB-283的国内临床 I 期试验，初期招募对象为存在B-RAF或K-RAS/N-RAS突变的实体瘤。“我们期待能顺利验证BGB-283的安全性，并能尽快在入组的癌症患者中观察到该药的有效性，从而为更大范围的中国癌症患者带去福音”，百济神州方面表示。

第一代 B-RAF 抑制剂（包括 vemurafenib 和 dabrafenib）仅选择性地针对
B-RAFV600E 突变，在 B-RAFV600E 突变的黑色素瘤患者身上显示出明显的临床活性，已经获准用于 B-RAFV600E转移性黑素瘤患者的治疗。但是第一代 B-RAF抑制剂对除黑色素瘤以外的 B-RAFV600E 突变（ 1-4）病人疗效很有限，而且即使有效的病人也会在一年内产生抗药性。 BGB-283 作为第二代 B-RAF 抑制剂，具有独特的 RAF 二聚体和 EGFR 抑制活性，它在各种临床前模型中表现出明显的抗肿瘤活性，适应症也不再局限于 B-RAF V600E 型突变的黑色素瘤，对非 V600E 型的 B-RAF 突变以及K-RAS/N-RAS 突变的各种肿瘤也均有疗效。

药物临床试验作为新药研发中的关键一环，直接影响新药是否能够获批上市，而一个设备先进、人员齐全的药物临床研究室是孕育这一切的土壤。近日，健康界走进北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室，实地探访诸多新药诞生道路必经的地方。

王兴河主任被北京世纪坛医院以引进人才的方式聘任回国工作并一手筹建了药物Ⅰ期临床试验研究室，利用短短的一两年时间，实现了了中国药物临床试验领域的诸多突破。在全国率先开展多项新药零期临床试验，并获得国家药物零期临床试验专利；研究设备、研究人员、管理制度、试验数据与国际实现无缝对接……王兴河作为药物Ⅰ期临床试验研究室主任，见证了研究室的从无到有，将国际上的药物零期临床试验理念引入中国，带领研究室在研究设备、研究人员等方面走向国际。

一般而言，药物临床试验分为I、II、III和IV期，其中，Ⅰ期临床试验的作用尤为重要。“I期临床试验包括耐受性试验、药代动力学试验和生物等效试验等，一般会选择几例至几十例的受试者进行试验，耐受性试验是I期临床试验的起始，我们俗称”爬坡试验“，就是从小剂量开始用药一直到规定的最大剂量。”王兴河强调“因为是首次在人体进行试验，所以，动物试验基础、计算机模拟试验数据、药物结构特点、研究人员工作经验等都是影响试验结果的重要因素。”

北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室虽然定位于Ⅰ期试验，但研究室宗旨为“以Ⅰ期试验为主，以肿瘤药物为特色，以零期试验为创新点”。不但在全国率先引入药物零期临床试验，而且希望有所创新。

“目前，国际上开展药物零期临床试验的国家并不多，随着国际对药物零期临床试验的推动，这一概念也将在中国全面推开，但还需要面临诸多挑战”。王兴河告诉健康界，“全面推开药物零期临床试验，首先需要解决行政管理方面的限制，中国目前没有针对该项目的政策法规。在技术层面，由于零期临床试验采用微剂量分析方法，对技术水平要求较高。”据王兴河介绍，北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究从2014年开展药物零期临床试验，目前在技术层次上进展较为顺利，但在行政管理方面遇到些许瓶颈。

药物临床试验目前的发展趋势是着重发展早期临床试验和IV期临床试验。“早期临床试验可以有效节省时间成本和财力成本，而且能够缩短药物上市期限。”王兴河补充道，IV期临床试验因为能够发现更多并发症或适应症而越来越受到重视。

健康界走进北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室发现，该研究室病房配有进行临床试验研究所需的医学检查、监护、抢救、紧急转运、生物样本贮存、数据管理及统计分析的各项仪器设备，以供临床试验专用。

此外，为保障临床试验的先进性，研究室引进了两套在国内尚属先进的设备，一套是Aperio数字病理扫描及分析系统，另一套为MORTARA-T-12S无线遥测药物检测系统，是美国FDA在北美动态、运动药物检测的指定设备。通过以上研究设备，研究室可以邀请美国病理学家专家进行会诊，并与美国FDA数据库直接对接。

在人员配备方面，研究室工作人员包括专业临床试验医生、药代人员、急诊科医生、CFDA博士、护理人员、CCU工作人员、统计学工作人员等。“这些工作人员全部是专职人员。”王兴河补充道。

为使研究室工作人员能够与国际人才培养标准接轨，王兴河每年定期派遣工作人员到加州大学洛杉矶分校及伯克利分校等国外学校学习交流。研究室工作人员工作流程完全参照国际标准，所有工作人员必须经过GCP培训，并鼓励发展与自身背景相关的研究方向。

谈及为何选择肿瘤药物作为临床试验主攻方向，王兴河解释道，第一是因为肿瘤药物新药研发在国际新药研发领域占据了较大比例；第二是因为北京世纪坛医院以推动肿瘤大专科作为医院发展方向。“还有一个原因是基于我自身数十年的肿瘤药物研发工作背景。”

研究室进行肿瘤药物临床试验的受试者主要来自世纪坛医院肿瘤住院患者或门诊患者。“试验前，受试者与研究室双方需要签署知情同意书。”王兴河说，签署知情同意书的时候，要采用双重录像、录音、指纹扫描，并在现场签字，以保障知情同意书的法律效应。

除吸纳患者进行肿瘤药物临床试验，研究室临床试验健康受试者以北京大学生为主。“但会在经济补助方面给予对方一定补偿。”王兴河介绍道，现在出现了一些职业受试者。为杜绝这种现象发生，北京市建立了筛查信息网，北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室也建立了职业受试者筛查网络。“但由于还没有实现全国联网，部分职业受试者无法筛选出来。”

走过了发展初期，研究室未来发展方向在哪？王兴河告诉健康界，研究室未来将在人才培养、技术突破、国际交流三方发力。在人才培养方面，研究室计划培养出两三个学科骨干，能够在国际药物临床研究领域产生一定影响力。

在技术发展方面，研究室希望能够开展更多设计技术水准更高的临床试验。在国际交流方面，王兴河希望能够在人才、研究成果等方面与国际临床试验领域碰撞出更多的火花。

附：零期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后，但还未正式进入临床试验之前，允许研制者使用微剂量（一般不大于100微克或小于1%的标准剂量）在少量人群（6-15人左右，健康志愿者或者病人）进行药物试验以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。零期临床试验风险较小，受试者更安全，不仅能缩短上市的时间，节省资源和资金，提供早期的药物作用机制，在众多的受试药物中选出更好的先导化合物，提高成功率，还能对新药早期发现不足及早终止，特别是对新型抗肿瘤药物的研发有很大的帮助。

7月31日晚，食药总局发布了《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）》（下称“《征求意见》”），要求以8月15日为最后时限修改材料。

一位食药总局人士对财新网记者表示，毕井泉上任国家食药总局局长后，工作的首个重点即是新药审批。“这是最受关注，关系整个医药行业、国计民生的领域，也是诟病很久、亟待改善的领域，这对中国新药审批制度而言是一次里程碑意义的改革。”

上述人士表示，提高仿制药标准是新药审批工作的重中之重，“仿制药的品类、范围、级别都会有重新划分，这将改变目前中国仿制药质量低、雷同高、剂量混乱的现状”。除此之外，新药注册流程、生物等效性检验、临床研究规范等重要领域，都将迎来重大改革。

根据食药监总局公布的《2014年度药品审评报告》显示：2014年，国家食品药品监督管理总局药品审评中心完成了5261个药品注册申请的技术审评，较2013年的审评完成量增加了12.9%，待审任务积压18597件。待审任务积压数据较2013年又增加了4362个。

食药总局人士表示，负责国家药品注册技术审评工作的药审中心，目前在编人员一共115人，其中技术审评岗位人员仅有89人。“美国药品审批中心3600人左右，人员严重不足导致效率不高，但编制有限，这不是食药总局想多招人就找得到的，另外，新药审批涉及很多专业知识，也没有足够多的人力资源储备。”

2015年以来，国家食药总局在增加人才招聘。“主要是为了集中评审，缓解药品审批挤压的问题，目标是与欧美申报时间持平。”上述人士表示，美国食品药品监督管理局对于新药临床试验申请一般30天必须完成审评，中国走完全部流程至少需要五年。“我们正计划组织专门的小组对重复申报的品种进行集中审批，希望在一年内集中完成部分产品的集中审批，大幅缓解药品积压的压力。”

《征求意见》表示，要限制仿制药的申报品种和申报时间，要求与原研药进行一致性评价；督促现有申请人进行自查并严惩造假行为；对积压品种集中评审并加快临床急需药品的审批；生物等效性试验由审批制改为备案制等。

在流程方面，“未来仿制药审批将集中到专利到期前6年，审批集中度得到提升，减少了目前提前多年抢仿的不规范现象。另外，儿童用药、欧盟美国同步申请药品、临床急需药品均进入加速审批通道，在具体的审批标准上只会更严格，不会放松，用来提升效果。”上述人士表示。

在费用方面，5月27日，最新的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台，新药注册收费大幅提高。收费从原来的3.5万上涨到62.4万元，为此前的17.8倍，而进口药从4.5万上涨到96.9万元，是此前的21.5倍。

此次《征求意见》将提高仿制药审批标准放在第一位。文件称： “仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批；已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号。”

食药总局还将发布限制审批仿制品种目录，从源头上减少药品申报的数量，对可以申报的仿制品种以及改变剂型、酸根等的三类药品提高了审批标准，对药品安全性、等效性、创新性具有严格的标准，未来三类药品可能重新划分到仿制药大类。此举意在减少低质量仿制药和提升创新药占比。

据英国制药和生物科技行业预测及分析公司evaluatePharma分析，从2012年1月1日起至2016年12月31日的5年间，全球将有多达631个专利药到期，专利药到期高峰的到来意味着仿制药市场将获得空前机遇。

中国，一直面临“仿制药大国”而非“仿制药强国”的争议。中投顾问产业研究部经理郭凡礼对财新网记者表示，中国执行的仿制药质量标准太低，技术审评要求的技术门槛过低，致使国内制药企业几乎无需进行深入研究即可达标。因此，中国的一些仿制药目前能做到的仅是化学等同，而生物等同、安全等同、临床等同还遥不可及。

“国内审批上市的仿制药在有效成分上没有问题，但是有效成分只是药品中很少的一部分，更多的还有辅料。国内外的差距，其实往往体现在辅料的品质上”，郭凡礼表示。

上述食药总局人士说：“美国规定，只有在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上都和原研药一致，才是合格的仿制药。”但中国现行的仿制药质量标准主要看活性成分和外观、性状是否和原研药相符，而对仿制药和原研药在给药途径、剂量、使用条件和临床效果上的一致性标准“仍在探索”。

“此次新药审批调整将大幅提高仿制药审批标准，其中包括生物等效性检验、临床研究规范、体外溶出度曲线、药用辅料检测和生物利用度等重要方面。” 食药总局人士表示。

2015年8月3日，上海安可济生物科技有限公司与浙江大学纳米研究院国际精准医疗中心签约成立示范实验室，并与上海新华医院签约建立战略合作关系，进行针对肿瘤治疗的基因测序科研技术服务和产品临床试点，自此宣告安可济控股公司带着多年来研发的革命性肿瘤诊疗技术正式落户上海，率先实施将癌症从"绝症"变"慢病"的愿景。

这一实验室的核心技术是针对循环肿瘤DNA（ctDNA）进行的循环肿瘤高通量测序技术。ctDNA，也就是从死亡肿瘤细胞上脱落的肿瘤基因片断，是传递肿瘤信息的密码。这一技术只需体外无创抽血即可对全身的肿瘤信息进行检测，非常适合肿瘤的早期发现，将会成为癌症诊断的最终王牌。

然而，ctDNA在循环血液DNA中占比极低，仅有千分之一水平，并且含量极少，非常难以捕捉。捕捉到它好比大海捞针，还要解读针尖上的密码。安可济(Accuragen)公司以Firefly（萤火虫）命名的循环肿瘤高通量测序技术，由10位中美顶尖科学家组成的团队经过两年时间研发，不但将不可能的任务变为现实，并且达到了万分之一的超灵敏度，也就是从血浆中可以测定万分之一水平的肿瘤基因突变，达到国际领先水平。此外，Firefly技术的检测广度也是空前的，现已开发成功的四项肿瘤基因液态活检服务平台，其早期肿瘤筛查服务最多可同时覆盖127个肿瘤热点基因、将近100万个位点的高频突变；另有面向胰腺癌、肝细胞癌和靶向药物的服务，最少也能同时覆盖61个肿瘤热点基因。测序精度也是迄今公开报道的最好水平。相关专利已公开，数据已在美国多个学术场合报道和交流。

这一技术还能真正实现"精准医疗"，从而改善癌症治疗过程。癌症的治疗往往是一个长时间的过程，从确定肿瘤存在，到个体治疗方案的制定、调整，都需要通过各种检测结果来提供信息。传统检测方式存在许多局限，例如组织活检需要手术从肿瘤上取样切片，这给患者带来很大痛苦，也不能频繁进行。它只能对单一器官进行检测，局限性也非常大，不适合在常规体检时使用。而针对ctDNA的肿瘤基因检测可通过体外抽血来无创完成，避免了患者的检验痛苦和手术风险，只需通过简单的两管抽血，就能快速确定一项治疗方案是否适合患者。如果治疗方案无效，可以立即放弃，避免患者遭受副作用之苦，也可以让医生尽早尝试替代方案，改进治疗效果。对患者来说，它能切实改善漫长、痛苦的癌症治疗过程，减轻恐惧感与压力，使癌症从"绝症"变成"慢病"的愿景逐渐成真。

技术需要实际应用于临床，才能真正造福于大众健康。浙江大学加州纳米研究院国际精准医疗中心由著名肿瘤药物专家陈枢青教授和著名遗传咨询专家祁鸣教授领衔，致力于将人类基因测序技术的最尖端成果转化为临床应用。在考察遴选了国际范围内的相关技术后，最终决定与安可济(Accuragen)合作，共建示范实验室，建立具有国际一流水平的肿瘤基因高通量测序平台并服务于临床。

同时，安可济(Accuragen)与上海多个科研单位合作开展了系统临床研究，针对胰腺癌、结肠癌的研究已经启动，胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等重大恶性肿瘤研究即将启动。为此，安可济(Accuragen)公司计划投入1000万元的科研经费，并计划在2016年度增加至3000万元。

中国是肿瘤高发国，其中50岁以上人群是肿瘤高发人群，罹患肿瘤的几率高达百分之几甚至十几，谈癌色变已是不争的事实。如何更早更及时的发现肿瘤、更准确更有针对性的治疗，是有效控制癌细胞、提高病人带病生存几率、真正实现把肿瘤当作慢性病来治疗的两大难题。但迄今市场上没有一项真正意义上的、广谱的、无创的肿瘤筛查技术和产品。随着高通量测序技术的迅猛发展，人类攻克肿瘤顽症的集结号已经吹响，此次安可济(Accuragen)在新闻发布会上展示的数据令大众看到了曙光。

高通量测序在肿瘤领域应用的巨大市场前景也已崭露，在今天的新闻发布会上，数十家投资公司与基金对此表示出极大兴趣和参与热情。据悉，安可济(Accuragen)A轮投资是由著名的德诚资本领投的。德诚资本专业投资国际生物医药和诊断技术，在其投资组合中，估值已达几十亿美元的三代测序仪公司Genapsys赫然在列，安可济(Accuragen)的加入是德诚资本行业布局中又一个重要手笔。

安可济(Accuragen)团队是一支怀揣梦想又严谨务实的团队。“人之疾苦，如负在心，人安则己常安；安人、安己、可济苍生”--这就是我们的社会责任感和攻克癌症的强烈使命感。"8月3日，安可济(Accuragen)CEO，应康博士如是说。

二、化药 5 类注册，不批准理由：本品为改剂型的注册申请，但改剂型的合理性依据不充分，研究资料未能提示改剂型后可能较原剂型具有明显的临床应用优势，难以充分说明本品改剂型的必要性与合理性。

四、化药 5 类注册，不批准理由：做完生物等效性试验报生产：本品与已上市剂型相比，在药品安全性、有效性和临床应用方面无明显优势；生物利用度和等效性试验不符合技术指导原则；处方工艺发生变化后，未进行全面、系统的质量对比研究。

五、化药 6 类注册，不批准理由：杂质研究不符合《杂质研究的技术指导原则》要求，质量和稳定性低于上市同品种；仅与国内产品对比研究，未与原研产品对比研究。

九、变更处方的补充申请，不批准理由：品种处方变更时增加了抑菌剂，但是在处方筛查和稳定性研究过程中未根据抑菌效力检查法指导原则的要求进行相关研究。

十、变更药包材的补充申请，不批准理由：品种质量研究和稳定性研究中，对有关物质仅以符合规定进行描述，未提供具体数据，未对已知杂质等进行研究和考察，有关物质的研究和控制比较薄弱。

十一、变更规格的补充申请，不批准理由：原小片规格用于儿童患者一次一片，较合适。现增加大片规格后，儿童患者服用量为 1/2 片，临床用药剂量的准确性降低，申请增加规格的合理性不充分。

十二、变更规格的补充申请，不批准理由：本品为增加薄膜衣规格的补充申请，但按照“已上市中药变更技术指导原则”，该申请应属于变更已有药用要求的辅料。现申报资料难以充分说明本品变更前后质量的一致性和变更后的稳定性。

十四、变更规格的补充申请，不批准理由：滴眼剂在原规格基础上增大规格，由于本品是无菌制剂，增加装量后，延长了开启每瓶药液的使用时间，增加了染菌的风险，未提供相关研究资料。

十五、药品研发过程中，应符合国家食品药品监督管理总局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函 [2004]91 号）、《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注 [2008]7 号）、《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》（食药监办注
[2012]132 号）等有关规定。

　　“731公告”，即《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》。其中有这样一句话：对受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品，国家食品药品监督管理总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的，不受理其注册申请;已经受理的，退回企业届时重新申报。

　　不论专利如何界定，不论化合物专利、用途专利、晶型、盐型，还是一些组合专利，即便是现在已基本完成对LCZ696的仿制研究，申报受理也已关闭，热门品种Palbociclib、曲格列汀、TAK-438的情况也差不多。来那度胺、阿戈美拉汀、阿昔替尼、阿比特龙、西洛多辛、非布司他、吡非尼酮等，按照“72条”和“66条”都严格退审了，据称已经提交发补资料、排队到审评门口的都未能幸免。

　　真的是为退而退、为限制申报而限制，一切目的就是为了解决积压吗?笔者认为，解决审评积压只是手段不是目的，提高门槛后申报数量减少，就有资源提高质量，最后将制药业变成一个“精英俱乐部”。带着包袱怎能愉快地开疆拓土?

　　曾几何时，靠差异化胜出的理念在研发界广泛宣扬，优科的注射用右兰索拉唑、苑东的右旋布洛芬注射液、恒瑞的盐酸帕洛诺司琼鼻腔喷雾剂、莱美的埃索美拉唑、正大的达沙替尼，通过改途径改剂改盐改晶的方式杀出重围，业界赞叹。但是，“731公告”要求严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批。那么，此类品种重现辉煌是否只能画虎类犬?

　　笔者认为不尽然。因为鼓励“与原剂型比较具有明显优势”，而不是为了差异而差异。但像近期申报小热点泊沙康唑注射液，即使已有口服混悬液上市，但确有部分患者会因严重的黏膜炎、恶心或呕吐导致不能使用此剂型，那么开发新剂型就是必须的。而这是建立在充分的研究基础之上，所以，要想胜出不是靠想象，而是靠数据。

　　一句“到期6年前报临床2年前报生产”让3类药的开发阴云密布。同行朋友感慨：“本来跟原研竞争就处于劣势，现在连上场竞争的机会都没有了。”令药企焦虑的是，2021年专利到期的项目还有几个可以开发?毕竟不是所有的品种都能实行“强制许可”，是不是真的就没机会了?

　　根据笔者对专利的了解，并不是所有FDA、欧盟上市品种都申请中国专利。比如著名的Otezla，即使面临Humira和Entrel这样的竞争强者，因其具有口服的巨大优势，业界还是给出了有望突破20亿美元的销售峰值预期。国内也有多家申报，算是占了先机。但是，若在同品种集中审评中因研究不充分被毙掉，那就只能怨自己了。所以，谨慎选题、扎实研究也是胜出的王道。

　　BE备案是药审改革的一大步，选择仿制药推行此制度也是值得大力点赞的。当然，有行业人士认为这会引发临床研究基地与患者的资源争夺战，但如果没有整合此类外部资源的能力，在竞争中落败也是没什么值得抱怨的。

　　比如“72条”退审品种阿比特龙等，可以按6类完成研究后备案申请，然后开展临床研究直接报产。另外，因专利限制不能进行申报的部分品种，需要进行BE研究。合理制定研发策略、有效利用与整合外部资源，对于提高企业竞争力不无裨益。

　　3类药物艰难前行，自然会有更多的药企将目光转向创新药。1.1类药物申报数量逐年递增，加上埃克替尼、阿帕替尼以及登上新闻联播头条的西达苯胺的鼓舞，全面创新的热情似乎真的被调动起来了，进行安评研究的BD反映订单猛涨。

　　但是，现在真的具备“全民创新”的条件吗?人才资源、设施资源、资金与漫长的研发周期、与国外同靶标品种竞争的紧迫感，这些是否都能解决或承受?

　　再者，上市后的定价呢?“做老百姓吃得起的救命药”是行业理想，但国内不存在天价丙肝药“索菲布韦”的生长土壤。药品毕竟是消费商品，无法脱离市场而存在，既要保证药品在科学上严谨、在质量上精确，还要价格低廉，又要有足够的利润能长期维持供需平衡，真的很难。或者国家可以在一定程度上插手药价和供应链调控，将药品的市场经济与计划经济结合起来，积极主动地进行引导，保证药品从实验室开发到病人使用的整个过程畅通无阻。8月2日国务院发布的《关于全面实施城乡居民大病保险的意见》，将商业保险纳入医疗服务，就是一种尝试。

　　让笔者最纠结的是关于儿童用药。开发儿童用药绝对有必要，国内游客赴日抢购日本神药小儿退热贴这种常备用药，既反映国内患者的需求，也反映了研发的缺失和“他山之石”的质量过硬。有药师称：“日本药企专门为儿童‘量身定制’的儿童药，安全性有严格保证，即使同一款产品针对不同年龄的儿童还会有更细化分类。而国内4000多家药企中，专门为儿童生产药品的不足5%，90%的药品没有儿童剂型。”

　　而药企仍不敢贸然进入此领域，最大的原因就是临床研究，因为即使如治疗早产儿呼吸暂停的免临床获批药物枸橼酸咖啡因注射液，也被要求进行不少于200例的上市后开放性研究。利好消息是，CDE于8月4日发布《儿科人群药物临床试验技术指导原则》，积极配合推进此类药物的研发。此外，笔者认为，帮助大众建立“临床试验不是小白鼠，儿童药也一样”的观念也是任重道远。

　　当华海在积极探索并成功申报ANDA的时候，恒瑞ANDA与IND双管齐下；受“沃利替尼亚太先行”的感召，百济的BGB-283去了澳洲，当然BGB-3111没忘了IND；轩竹的哌罗替尼也成功进行了IND，亚盛的AT-101低调在美国推进到了Ⅱ期，绿叶的利培酮缓释微球已经在美完成了3项Ⅰ期研究；歌礼选择了台湾，等待“数据互认”。

　　无论是否由于陷入审评积压的困境，总之国内企业也积极地“走出去”了。单独排队也算对吃螃蟹者的合理安慰，毕竟“走出去”是对研发技术与金钱的双重考验。“先帝创业未半而花光预算”，还要充分考虑国外临床失败或多中心进度的协调配合；有国家政策的扶植，也需要资本的全力支持和耐心等待。

“物竞天择、适者生存”，简单的八个字道尽了变化的基本规则，谨慎选题、扎实研究是长久致胜的不二法门，毕竟高科技行业更不能让“老实人吃亏”。

　　最后，一句话送给正在担心失业的同行们：制药业永远不会消亡，“洗牌”过后依旧会是“木欣欣以向荣”，停止抱怨与发呆，修炼“内功”是自己不被淘汰的唯一方法，无论立项、研发、注册，还是临床、BD、项目管理。

2014年9月，上海莱士出资47.58亿元收购同路生物制药有限公司89.77%股权，后者成为上海莱士控股子公司。但在药品飞行检查中，同路生物屡次被查出生产质量隐患，并被明令要求整改。

2015年6月15日至17日，安徽省食药监局的药化生产监管部门对同路生物制药有限公司进行药品GMP飞行检查时发现，该公司质控体系违反药品生产质量管理规范，存在13项问题。

在这些违规行为中最严重的一条是，“部分灯检不合格品未按不合格品管理程序和偏差管理程序处理，如狂犬病人免疫球蛋白（批号20130712）、乙型肝炎人免疫球蛋白（批号20140901）、人血白蛋白（批号20150517）、破伤风人免疫球蛋白（批号20141203）、静注人免疫球蛋白（批号20150407）等存放在3﹟待检冷库内，无台账”。

这不是同路生物第一次在飞行检查中被发现问题要求整改。其实，在上海莱士准备收购时的2014年10月，安徽省食药监局在做药品GMP跟踪飞行检查时，就已经发现同路生物存在生产质量隐患，要求其进行整改。

在互联网论坛中，不少网民对同路生物也颇多指责。一位消费者2015年4月写道，“我父亲这次化疗后出现低烧现象，医生开了处方购买安徽同路生物有限公司生产的静注人体免疫球蛋白（还是国家药品中最为严格的血制品）。挂到最后两瓶时发现其中一瓶中存在肉眼能明显看到的三个黑点。药厂来人说黑点来自于胶塞的脱落不是异物，愿意给我换一瓶。后来我开启一瓶药水发现，胶塞是灰色不是黑色的。”

同路生物制药有限公司是一家位于安徽省合肥市的血液制品企业。此前的公开资料显示，同路生物是一家浆站数量排名全国前五的非上市公司，拥有7个品种、共32个规格产品的药品生产批准文号，下属14家浆站（含3家筹建）。截至2014年6月30日，同路生物总资产8.39亿元，净资产6.56亿元；2013年度营业收入4.09亿元，净利润1.79亿元。

上海莱士的产品与同路生物产品有很多雷同，但上海莱士更看重的是其下属14家血浆站。在血液制品行业原料血浆紧缺的时候，谁占有越多的血浆站就能拥有更多的市场。

据了解，当初收购时，同路生物原股东要求快速获得现金对价，可上海莱士无法在短时间内筹集收购所需的现金，而债权融资方式要承担高额的财务费用。为促成交易，上述收购由上海莱士控股股东相关主体先行收购后再出售给上海莱士。上海莱士、张振湖（同路生物原控股股东）、科瑞天诚、莱士中国决定第一步由大股东或其控制的相关主体先收购同路生物部分股权。前述股权转让完成后，第二步上市公司即以发行股份购买资产的方式购买大股东或其控制的相关主体先期购买的同路生物股权。

2014年9月，上海莱士发布重组预案，拟通过向特定对象科瑞金鼎、深圳莱士及谢燕玲非公开发行股票，花费47亿购买其持有的同路生物89.77%股权。2014年12月，证监会批准了该此项定增方案。这也是血液制品行业内数额最大一单并购案。此次交易完成后，同路生物将成为上海莱士的控股子公司，上海莱士采浆规模和产品种类均跃居国内血液制品企业首位。