冻干粉针剂项目规划 - 药群论坛

（一）产品信息调研
1、生产注册情况
2、专利
3、说明书
4、药理毒理资料
5、药品稳定性资料
6、合法的原料供应
7、原研处方、工艺资料
8、产品质量标准（原研、首仿、CP）
9、被仿品来源
耗时：7d
（二）前期准备
1、被仿品的采购
（原研＞首仿＞最优仿）
2、原料采购
选几个厂家的小样，分别全检（所有项目），筛选条件：
有关物质最少（杂质数量最少，杂质量最少）
含量适当即可
需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件
进行检验方法的初步摸索：
有关物质：需要用破坏实验(酸、碱、氧化、高温、光照)，破坏程度一般为主峰面积按归一化法为70%~80%，调节色谱条件使杂质与杂质和杂质与主峰之间的分离度不小于2.0，理论塔板数应符合CP要求。
目的：
1、可以提供原料在各种条件下的稳定性。为后续工艺设计做指导
2、验证检验方法的专属性
3、通过破坏试验可知原料的降解途径和降解产物。
含量测定：杂质与主峰之间的分离度应不小于2.0，拖尾因子应符合规定（0.95~1.05）。
3、色谱柱及对照品的采购
在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。
向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。
包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家；对照品的种类（含异构体）；对照品的规格；对照品的用途（UV或含测用）；对照品采购量（注明价格）。
4、辅料采购：
4.1根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）。
辅料选用标准：首选注射级；其次药用级，若无药用级，考虑更换辅料。
如果是全新采购，则最好是取几个厂家的小样全检，然后选择最好的。再采购大批量的辅料，再次全检。
4.2辅料相容性
在原辅料全检完毕且合格的前提下，以下列指导原则：用量大的辅料如支撑剂为主：辅=1:5，用量小的辅料如PH调节剂，可以选择1:1，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，于0、5、10天取样，测定其含量和有关物质，同时观察样品的外观以及色泽的变化，并同时用赋形剂+原料、PH调节剂+原料，赋形剂+PH调节剂来进行对照。
5、包材的采购：在被仿品购买以后，参考被仿品的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：包材的种类（口服或注射级）；包材的规格（包装规格）；包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。此项工作可放缓。
（三）处方工艺研究
1、原料水溶液稳定性
根据冻干粉针剂的一般工艺流程，原辅料一般要少量水溶液中溶解，即浓配；待完全溶解后，再转移至稀配间进行定容，并调节PH值，即稀配，这段过程中需要考虑到的问题：
原料水溶液的稳定性（不同温度、不同浓度，不同PH）
具体试验方法：
1.1根据原料含量，按100%投料，配制理论浓度分别为30mg/ml、50mg/ml、70mg/ml的纯原料水溶液各200ml，各取出50ml分别放置于15℃、20℃、30℃、40℃，于0、2、4、8、12、24h取样，按照原料的PH、澄清度与颜色、含量、有关物质方法测定。
选择依据：结合实际大生产车间的温度和实验中PH、澄清度与颜色、含量、有关物质无明显变化的温度，以确定整个配制过程中的温度
验证不同浓度水溶液在一定时间内是否稳定。
1.2根据原料含量，按100%投料，配制理论浓度分别为30mg/ml、50mg/ml、70mg/ml的纯原料水溶液各550ml，各取出50ml分别用0.1mol/L的NaOH溶液调节PH至6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0，在室温条件下放置，于0、2、4、8、12、24h取样，按照原料的PH、澄清度与颜色、含量、有关物质方法测定，
选择依据为：在有关物质和含量变化很小的前提下，尽量选择靠近7.0的PH
2.1、PH调节剂及其用量的选择
参考50mg/ml的原料水溶液在不同PH中的稳定性研究，确定需要的PH值（可参考处方研究项目1的数据）
查看相关文献和被仿品说明书，选择相应PH的磷酸盐缓冲对（磷酸盐-NaOH），再按照药典附录规定浓度的0%、5%、10%、20%、40%、80%、100%量与原料混合后定容（保证原料的浓度为50mg/ml），后于室温下放置，与0、2、4、6、8、12、24h取样，按照原料的PH、澄清度与颜色、含量、有关物质方法测定，并将结果与1.2项中NaOH于确定PH下的数据进行比较。
选择依据：结合相关的文献资料，选择实验中PH、澄清度与颜色、含量、有关物质无明显变化的缓冲盐浓度。
2.2、支撑剂的及其用量的选择
目前常用的支撑剂有：葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇，用量范围为（主药：赋形剂=1:0-1:5(g/g)）
具体实验方法：
称取原料适量，以主药：赋形剂（g/g），分别加入山梨醇or右旋糖酐or甘露醇至1:0、1:1、1:2.5，1:5，加入2.1项中确定的PH调节剂的用量，加入适量注射用水，搅拌使溶解后，用注射用水定容至主药含量为50mg/ml，加入0.05%的针用活性炭搅拌5-10min,用0.45μm微孔滤膜过滤,最后用0.22μm微孔滤膜过滤,滤液经中间体检验合格后，分装于模制瓶中,每瓶灌装1ml、2ml,真空冷冻干燥后出箱、加塞、轧盖。检查其外观、性状、澄清度与颜色、复溶速度。
选择依据：结合相关的文献资料，选择实验中外观、性状、PH无明显变化，澄清度与颜色、复溶速率相对较好且性价比高的支撑剂及其浓度。
3、活性炭
3.1 用量的筛选
配制适量的药液（已确定处方的50mg/ml），按照0.0%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%（g/ml）比例加入针用活性炭，搅拌5-10min,用0.45μm微孔滤膜过滤,最后用0.22μm微孔滤膜过滤后，取样检查其性状、PH、澄清度与颜色、含量（主药、支撑剂）、有关物质、内毒素。
选择依据：在内毒素合格的前提下，选择对主药和支撑剂吸附量少且澄清度和颜色检查结果相对较好的活性炭浓度。
3.2搅拌时间和搅拌温度的筛选
配制适量的药液（已确定处方的50mg/ml），加入3.1项中已确定的活性炭用量，分置于15℃、20℃、30℃、40℃ 4个温度条件下，分别搅拌0、5、10、15、20min后用0.45μm微孔滤膜过滤,最后用0.22μm微孔滤膜过滤后，取样检查其性状、PH、澄清度与颜色、含量（主药、支撑剂）、有关物质、内毒素。

选择依据：在内毒素合格的前提下，选择对主药和支撑剂吸附量少且澄清度和颜色检查结果相对较好的时间和温度条件。
4、小试
4.1根据处方工艺研究的1-3项所确定的支撑剂种类和用量、PH调节剂种类和用量、活性炭的用量和搅拌时间、冻干曲线来进行小型的试生产2个规格共6批（灌装体积为1、2ml）。
于精滤后取药液样，参照CP规定的方法进行全检，待符合规定后（还需留样考察中间体药液于0、2、4、6、8、12h的稳定性），再进行灌装，冻干和扎盖，
并于扎盖结束后取样再按CP进行全检，应符合规定。
如果精滤后不符合规定，则应逐步排查原因，或重复处方研究中的1-3项；如果精滤合格但冻干后不合格，则应考虑到中间体药液的稳定性，以及冻干曲线的合理性（如降温速率、升温速率、真空度）。
4.2待小试冻干后样品检验合格后，进行包材相容性、影响因素实验：
试验方法：将小试样品每规格取1批，每批取18瓶，共2个规格108瓶，分别取2个规格的样品各18瓶正放，取2个规格的样品各18瓶侧放，取2个规格的样品各18瓶倒放，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，于0、5、10天取样，
0天取6批样品，检验外观、性状、PH、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、水分/干燥失重、装量、有关物质、含量、内毒素（可使用4.1冻干后的全检数据）。
5天分别取2规格的高温、高湿、光照样，验外观、性状、PH、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、水分/干燥失重、装量、有关物质、含量、内毒素
10天分别取2规格的高温、高湿、光照样，验外观、性状、PH、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、水分/干燥失重、装量、有关物质、含量、内毒素
并同时对被仿制剂以同样的条件进行考察，进行平行试验，且小试样品的数据在总体上应优于被仿制剂。（被仿制剂不用做侧放和倒放）。
小试的目的：
1、 对处方和工艺的确认
2、 对自制品检验方法的初步摸索以及自制品标准的初步确定
3、 了解制剂在不同条件下的降解产物，初步验证方法的耐用性。