【旧时光】已有国家标准化学药品稳定性研究和有效期确定的一般原则 - 药群论坛

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近来，国内化学药品注册分类6品种的申报量不断攀升，亟需在注册管理法规的框架下制定相应的指导原则，以规范和指导此类申请的研究工作。为此，药品审评中心2004年启动了《已有国家标准化学药物研究技术指导原则》的起草工作。该指导原则第二稿现已上网征求业内同仁的意见。

在起草该指导原则的过程中，课题研究组成员（由药品审评中心起草人员、企业代表、专家和省局代表组成）经充分讨论，结合我国已有国家标准药品研制的现状，从药物研发的自身规律出发，针对已有国家标准药品不同于新药的特点，提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则。由于该指导原则涉及内容较多，且已有国家标准品种的情况也颇为复杂，为使该指导原则尽量做到科学、合理、可行，能够切实发挥指导作用，我们希望医药界的各位同仁能够结合自己的工作实际积极反馈意见。

从药品的技术评价的角度来讲，无论是已有国家标准的品种还是新药，对其安全、有效和质量可控的要求原则是一致的，稳定性研究作为药品研发和评价的重要内容当然也不例外。

因此，已有国家标准化学药品的稳定性研究同样也需遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》的一般性要求和稳定性研究的内在规律。审评中对稳定性研究所用样品的要求、对考察项目和考察时间点的设置、对放置条件的选择、对分析方法的要求等均与其它注册分类品种基本相同，主要试验内容也同样包括影响因素、加速和长期试验，对于一些特殊的品种同样也需进行热循环、低湿度条件下的加速试验等等，具体的要求可参照《化学药物稳定性研究的技术指导原则》，这里就不再一一赘述了。

但是，由于已有国家标准品种在我国已上市销售，在药品研发和评价过程中能够参考、利用已上市产品的相关信息和资料，因此对已有国家标准品种和新药的一些具体技术要求可能会有所不同。例如，由于对其稳定性知之甚少，因此新药的有效期通常要根据长期试验的时间和结果确定，一般要求提供6个月的加速试验和至少12个月的长期试验数据。而对于已有国家标准的品种，则可以根据自身研究结果并参照已上市同品种的稳定性研究结果确定有效期，因此可能会缩短稳定性研究时间，审评中通常要求申报单位提供6个月的加速试验和至少6个月的长期试验数据，如果提供的上述资料显示样品比较稳定，样品的有效期通常可参照已上市同品种的有效期制定，但一般不超过两年。

如何理解“申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品”？如果申报品种与已上市品种在主成分、剂型、规格方面完全一致，产品质量相当，各项质控项目的比较结果基本一致，则基本可以说明二者具有类似的稳定性。具体地，以下两种情况通常可以视为“申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品”：①现有的加速试验和长期试验资料显示，申报产品的各项考察指标无明显变化，且均符合质量标准的规定；②加速试验和长期试验资料显示有关考察指标虽有所变化，但变化趋势与已上市同品种基本一致。当然，作为稳定性考察指标的检验依据，申报产品的质量标准应不低于已有的国家药品标准（参见《已有国家标准化学药品研究指导原则》），这样才能够使已上市产品和申报品种至少能够在同一水平上进行对比。

（二）对相同品种的稳定性具有全面、充分的认识。由于已上市同品种的稳定性已经过了试验测试，通过其公开的产品说明书、质量标准以及其它有关文献基本可以了解其稳定性（如贮藏条件、有效期，在光、湿、热条件下的降解情况等），进而可以推测或预测申报品种的稳定性。

需要强调的是，并不是已有国家标准品种只要提供了“6个月加速试验和至少6个月的长期试验结果”就都可以参照已上市产品的稳定性研究结果来确定有效期。“提供6个月的加速试验和至少6个月的长期试验数据”只是能够参照已上市产品的稳定性研究结果确定有效期的必要条件，而不是充分条件，关键要取决于申报样品的稳定性研究结果。例如，如果提供的资料显示样品性质不稳定，6个月的加速试验中有关考察指标已接近或超过了质量标准规定的限度，或者考察指标的变化速率明显超过了已上市品种，这时申报品种的有效期可能就要根据长期试验的时间、结果和已上市产品的有效期等综合考虑确定，申报单位通常需要提供更长时间的长期试验结果。

另外需要注意的是，由于不同申报单位的相同品种之间、尤其是与原研产品相比其稳定性可能会存在着或多或少的差异，同时也考虑到根据6个月加速试验外推有效期的局限性，因此参照已上市产品的稳定性研究结果确定的有效期一般不超过两年，同时申报单位应继续对长期留样样品进行考察，以进一步确证有效期。如果申报品种的长期试验已经达到或者超过已上市产品的有效期，或者超过了两年，且稳定性较好，则申报品种的有效期可根据实际留样时间来确定。这种处理方法既体现了已有国家标准品种的特点，同时又充分考虑到了具体品种之间的差异，体现了公平的原则。