自2012年1月国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》以来，仿制药质量一致性评价工作在中国已经走过了3个年头的时间，其一直是业内讨论和争论的热点话题。近期两个政策的连续出台，势必再一次将一致性评价工作推到风头浪尖。
一是2015年5月4日国家发改委发布《关于印发推进药品价格改革意见的通知》，从此单独定价政策退出中国药品市场。
另一个是2015年6月19日发布的《国家卫生计生委关于落实完善公立医院药品集中采购工作指导意见的通知》要求“根据仿制药质量一致性评价技术要求，科学设定竞价分组，每组中标企业数量不超过2家”，也就是说通过一致性评价的产品将被授予“优质优价”的标签。例如浙江省2014年药品集中采购(第一批)中就曾明确规定，通过质量一致性评价的药品可加3分。
面对这些政策动态，国内药企准备好了吗?
2012年年底，国家曾公布了75个试点品种，据了解，部分企业除了配合各地药检所提供资料样品、前期研究数据和对方案的提出意见外，同时紧锣密鼓地推进主力品种的处方工艺和质量提升工作，并主动提交补充申请和开展BE试验。相信这些企业未来肯定能够或者已经在享受一致性评价政策利好的第一杯羹。
但是，还有很多国内企业仍处于观望状态，加上国内的注册法规要求先申报后做BE试验，导致处方工艺变更的研究注册周期长、投入大，结果不确定。为此，笔者就自己多年的制剂研究经验，与大家分享——快速提升制剂质量、降低大生产成本的研究开发策略。
STEP1：质量自评解决五大困惑：对照药来源?对照药批次?溶出介质选择?溶出方法选择?评价标准?
无论自己的主打品种是否进入评价目录，都应该主动做好质量自评，同时对竞品进行质量摸底。
笔者曾经就某一产品进行过摸底。该产品国内已批准70多个仿制药批文，从药店可以买到销售前几名的产品，将其与原研厂的同品种进行溶出曲线的比较(仅做质量标准中规定的一个溶出条件下的比较)，结果非常堪忧，没有一个被评估的仿制药产品达到溶出相似的要求。
国内不乏规模很大的企业，但是，对一致性评价研究仍存在不少困惑，经常咨询笔者。在此，笔者汇总了5条共性问题，与大家分享。
[困惑1] 对照药(也称参比制剂)，应该选择欧美上市的原研产品，还是国内上市的原研产品? 笔者认为，应该尽量与国内上市的原研产品进行对比，因为在中国上市的产品毕竟是曾经在中国本土做过临床研究的，是针对中国本土患者的研究而被批准上市的产品。
[困惑2] 原研产品不同批次的溶出曲线也会有差异，该怎么办? 虽然原研产品的不同批次之间可能有差异，但必须是在溶出相似的合格范围内的，也就是我们大家都认可的“不同批次产品的溶出曲线应该符合f2大于50”的要求。所以理论上，不用去顾虑选取哪个批次做对照更合理。
[困惑3] 需要比较几条溶出曲线?如何选取不同的溶出介质?[困惑4] 溶出方法的选用? 可以上美国FDA或药典委官网调研是否有推荐。通常，对于片剂尽量选用浆法50转，对于胶囊剂选用篮法100转。
[困惑5] 评价标准如何确定? 对于一个高溶解度的产品(高溶解度的定义是整个产品剂量都可以在250ml的pH1～7的范围内的任何溶剂中溶解)，同时参比制剂可以在15分钟内溶出达到85%以上，而仿制药产品的溶出在相同的溶出介质中也可以在15分钟内达到85%以上，可以认为溶出相似。否则，需要计算溶出相似度参数f2，如f2达到50以上，也可以认为溶出相似。
STEP2：处方工艺改进国内三个改进空间：一是启动产品生命周期管理，不断完善生产和放大工艺；二是采用数学模型加快质量评估；三是上市后，尽量选用国内的辅料，以降低生产成本
既然国内的部分仿制药与原研产品存在不一致的问题，那么迅速进行处方工艺改进便成了当务之急。在此，笔者提醒国内技术研究者，除溶出曲线外，必须同时考虑两个方面：一是启动产品生命周期管理，不断降低生产成本；二是采用数学模型，快速进行质量评估，缩短研究周期。
原研企业在产品上市后，必须启动产品生命周期管理模式(life cycle management，LCM)，不断对产品工艺进行完善，在原来申报工艺的基础上，进行第二代、第三代的生产工艺开发，逐步完善和放大生产工艺。
比如，产品在研发阶段的第一代，工艺很可能是湿法制粒，原因是此时原料药的固态性质往往还不够完善、不够稳定，采用湿法制粒工艺可以缓冲原料药固态性质变化对制剂产品生产工艺造成的影响。但上市后，原料药的生产工艺经过不断完善，物料性质更加稳定，这时药企会考虑开发干法制粒、甚至干粉直压工艺，作为第二代生产工艺，因为这类工艺工序更少。笔者认为，国内企业也应该参考这种策略。
另外，大部分产品在开发阶段，为了抢申报时间，研发人员往往优选质量、口碑较好的进口辅料，但是这样成本也相对较高。上市后，应同时考虑优化辅料的规格和来源，尽量选用国内的辅料来降低生产成本。再者，原研企业的生产规模通常在500公斤以上，而国内企业有的生产规模只有50公斤，因而在生产效率上完全不具备竞争力。
至于如何加快技改速度，稳定性研究是其中的限速步骤。虽然药监部门允许采用加速6个月的稳定性数据来支持存储条件下2年的稳定性，可是对于一家企业来说，在竞争极其激烈的今天，需要等待6个月才能确定产品是否稳定，万一6个月后发现产品不够稳定，还需重新探索新工艺是一件非常痛苦的事。
根据笔者的经验，建议运用物理药剂原理，分析物料理化性质和包材吸湿和透湿数据，建立数学模型，再进行数据处理，可以在很短的时间内(2～4周)评估产品和包装材料的稳定性，这样可以对新工艺进行迅速评估，通常可以在6～9个月内拿到一个质量提高、与原研一致、成本更低的产品。
以上3个方面的工作虽然国内很多企业都有在做，但是由于很多技术人员缺乏系统培训，经常出现头疼医头、脚疼医脚的想象，对原辅料质量表征、工艺参数选择的理由、放大过程中技术转移的要求等基础工作做的不够扎实，导致大生产过程中的偏差率较高，技术改进的研究速度较慢等问题。
结语为提升国内药品质量，国家推行仿制药一致性评价工作势在必行。作为药企，应该改变被动等待的心态，积极应对，借力变更处方工艺的机会，提升产品质量和成本竞争力；借力首批通过一致性评价的机会，争取招标分组、维持优质优价、提高产品中标率，从而最终夯实拳头产品的市场龙头地位。
(本文作者王泽人，系深圳市南大药物技术研究院常务副院长、深圳市华力康生物医药有限公司执行董事。丁梅、徐俊对本文亦有贡献。丁梅，系深圳致君制药有限公司研发副总监；徐俊，系深圳市南大药物技术研究院副院长、深圳市华力康生物医药有限公司总经理)
■编辑 余如瑾
