生物仿制药研发的风险控制 - 药群论坛

摘要：根据风险管理理论，研究了PEG—EPO生物仿制药研发项目的风险控制，建立了风险管理模型，对其它生物仿制药的研发有一定借鉴意义。首先概述了生物仿制药发展的现状和前景以及研发特点。其次根据风险控制和管理理论，结合项目实际，依次进行了项目风险的识别，风险的评估分析以及风险控制。并根据项目进度，持续进行风险的评价和监控，确保项目顺利开展。

对于生物仿制药，国际上一般指原创的专利生物药在专利过保护期，失去市场独占权的法律保护后，其它厂家根据现有数据进行合法的仿制性开发，与原创药具有相似结构和活性的生物药。

据统计，到2015年将会有3O多种价值500～6OO亿美元的“重磅炸弹”类品牌生物药专利期满，从而掀起新一波生物仿制药浪潮。但生物药复杂的本质特性决定了生物仿制药的研发远比化学仿制药复杂和困难，风险也更大。生物仿制药的开发一般需花费1000万～4000万美元，而传统的小分子化学仿制药仅需要100万一200万美元。根据美国投资公司CollinsStewart估计，开发一种适应症的单克隆抗体生物仿制药花费甚至高达1亿美元。尽管我国已有二十多年生物仿制药研发历史，但普遍存在重复研发、质量与原研药差距较大等问题。随着我国新药评审标准逐步与国际接轨，如不对生物仿制药研发中存在的风险进行识别和控制，生物仿制药研发失败的几率也很大，导致研发企业损失大量的时间与金钱。

山东东阿阿胶股份有限公司立项开发了聚乙二醇重组人促红素(PEG—EPO)项目，它是PEG修饰得到的一种长效蛋白药物，用于治疗肾功能不全病人的贫血。该药物已在中国之外的全球100多个国家和地区销售，因此它是一种生物仿制药。

但在实际工作中，由于以往缺乏类似项目的成功经验，团队成员多为刚毕业的大学生，没有开发新药经验，而且相关合作方较多，管理和技术难度很大，如果盲目开发，失败的可能性较大。为确保药物开发进度和质量，控制开发成本，本文对药物研发中存在的风险进行系统研究，探索开发该类药物的风险管理模式。

风险识别指在风险事故发生前，人们应用各种方法分析所面临的风险及风险产生的潜在原因，判断哪些风险会造成危害，并记录其特征。风险识别是风险管理的第一步，也是很关键的一步，如果不能正确识别主要风险，后面的风险管理也就无从谈起。

针对PEG—EPO项目做为生物仿制药研发中的风险，为更好、全面地进行风险的识别，我们邀请国内生物药研发、评价以及经营管理等方面的专家讨论，从项目存在的技术风险、政策风险、管理风险、组织风险、商业风险角度分别进行识别，最终得到了生物仿制药研发中的主要风险源。

(1)生产工艺：生物仿制药做为生物药物的一类，同样具有生物药物的技术复杂性、结构可变性特点，因此生产工艺对生物药质量有很大影响。首先，做为仿制药，存在与原研药生产工艺不一致的风险。第二，对于生物药物来说，开发和稳定生产工艺需要做很多对比性研究工作，往往导致进度拖后。第三，研发的实验室规模生产工艺存在生产批量放大的风险，可能会影响研发进度和产品安全性。

(2)产品质量：如果研发产品质量出现问题，对生物仿制药的研发将是毁灭性打击。首先，产品质量的风险贯穿于产品研发的全过程，甚至上市后药品的整个生命周期。其次，如果产品质量与原研药有明显差异，药审人员不会将此作为生物仿制药评审，厂家需要重新上报申报材料，存在很大的时间和资金风险。

(3)专利技术：制药行业是知识产权制度应用最成功的行业，这一点已成为共识。原研药物厂家基本在全球范围内申请了蛋白药物结构和生产工艺专利，而作为仿制药物，往往涉及部分蛋白结构和工艺技术的仿制。如果未对相关专利领域或有效期进行深入研究，上市后很可能面临巨额经济赔偿或纠纷的风险。

药品是经监管部门批准后上市销售的商品，因此政策的变化对药物研发有较大的影响。我国现行《药品注册管理办法》规定，不同于化学仿制药，生物仿制药按新药的标准进行审批。欧盟、美国等已经颁布了生物仿制药的研发指南，而我国类似指南目前仅处于调研阶段，未来有较大的不确定性。

另外，在国内医院招标定价的实践中，往往对不同类药品区别对待。如原研药、专利药和仿制药，甚至首仿药等有不同政策，中标机会和价格高低均有差异，影响未来的市场销售。

(1)沟通交流：生物仿制药研发涉及的学科有生物工程、生物化学、药理学、临床学等，学科专业性强，既有内部团队成员沟通，也有与外部合作方的沟通，多学科合作会存在沟通和理解方面的风险。如果沟通不畅，各部分之间的研究内容会发生偏差，影响研究结果的质量和说服力。

(2)进度控制：生物仿制药研发需要开展很多实验，有些实验可以同时进行，有些又需要有前后次序。如果事先没有详细规划和设计，某些实验可能会影响其它实验的进展，从而影响了整个研发进度。比如，工艺研究和质量标准研究需要先后交叉进行，但质量标准的确定需要中试完成后进行。如果未确定质量标准，就无法进行稳定性观察实验和正式动物实验。

(3)成本控制：药物研发本身是一项探索性、创新性的工作，有较大的不可预测性，因此成本控制风险也较大。如果产品质量达不到要求，要重新摸索生产工艺。如果产品在动物实验或临床试验中出现异常，需要重做实验或进行调查，会大幅度增加成本费用。因此药物研发中成本的增加是随时可能发生的。

(4)研发外包：研发外包，又称合同研究组织(CRO)，将药物临床试验研究外包给专业公司可以加快试验进度，提高试验质量。但如果选择了不适当的外包公司，外包合同订立不恰当，未对外包公司有效监控和管理，或发生了信息泄露，反而会影响试验进度，甚至导致项目合作失败。

(1)人力资源：该项目研发团队为新组建的团队。由于实验项目较多，难度较大，人员较为紧张，无法按照实验项目进行专业化分工，存在一人同时干几项工作的情况。在专业配置上，缺少动物实验和动物药理专业的人员，与动物实验单位沟通存在困难，存在一个不小的风险。同时，也缺少综合性的技术人员，比如既熟悉生产工艺研究，也掌握质量标准研究的总负责人缺乏。另外，团队成员平均年龄不到30岁，新药研发经验不足，人员流动性较大，影响实验的连续性。

(2)仪器资源：实验室检验仪器较为紧张，需要与其它项目组(如中药阿胶研究组)合用高效液相等检验仪器，不能保证随时能使用。有时甚至需要排队等几天时间，也存在不同检验项目的交叉污染，影响实验结果的精确度。

(1)市场表现：PEG—EPO原研药物在国内还没有上市，它的市场容量是根据在欧洲等国的销量推算出来的，并不一定适合国内情况。相比同类药，其在疗效、副作用上的优势存在不确定性。并且随着时间推移，研发上市同类品种增加，甚至出现替代产品，市场竞争环境发生变化，市场容量可能不如预期。

(2)医生和病人接收度：大多的医生或病人倾向认为仿制药比不上原研药，一是原研药生产和使用时间更长，质量更稳定，二是“仿制”往往意味着技术水平低。美国FDA规定生物仿制药可与原研药进行处方更换，但需要提供充分的证明材料，证明两者一致性。尽管目前PEG—EPO原研药在我国还没进口，但厂家已开始申请。生物仿制药上市后可能会遇到医生或病人不认同，而转向使用原研药物，影响药品的市场推广和使用。

本阶段风险识别的主要输出是风险识别记录表，记录每一项可能的风险。在实际工作中，为了能尽可能多的识别该项目中存在的风险，研发团队成员全部参与，同时邀请其它项目主管参加，分为药学研究组、动物实验组、临床研究组等。风险识别后进行汇总、分析和分类，得到表1所示的汇总表。有了这些基础，我们就能较顺利地进行下面的风险分析和评估。

风险评估指尽力去识别风险事件的属性，并对风险发生的概率有一定预见性，同时也要评估风险带来的影响或危害。根据该项目的特点，按照风险识别得到的风险点，采用风险概率和风险影响相结合的方式进行评估，并对风险进评估的质量，除项目组人员外，也邀请其它项目组的负责人共同参与。

为使评估工作能顺利进行，参考风险评估的理论，在正式评估前，建立了一个统一的、能够执行的，并且大部分人都能认可的评估指标。具体的评估指标如表2所示。

评估团队共有7人，分别独立对各风险进行评估和打分，由专人对数据进行了汇总和计算。根据一般原则，去掉一个最高分和最低分，取其平均数，得到每个风险的发生概率和风险影响的分值，两者相乘，得到了更新后的风险记录表，具体内容如表3所示。

在表3中，分值越大，说明该风险因素对研发项目整体的影响和危害也越大。为了更直观地对风险进行分级控制，我们根据风险的分值大小将风险分为高、中、低三级，即9分以上为高风险，5～9分为低风险，5分以下为低风险，具体内容如图1所示。风险分级的主要目的是为了将研发项目有限的资源集中到高风险的任务上，从而能够实现有限资源效用的最大化。

风险控制是通过各种方法和措施手段，降低或去除风险产生后可能造成的危害或损失，减少或消除风险发生的各种可能性。根据风险管理理论，主要采用风险降低、转移、回避和自留的方法控制风险。

对于该仿制药研发项目，经过评估，主要风险集中于复合型人才培养、与相关方的沟通交流、生产工艺产业化放大以及相比原研药的认同劣势等方面。召集专家和研发团队讨论，制定了具体的风险控制方法，整理后见表4。

项目风险的管理不是一次性的工作，需要随着项目的开展持续进行风险的识别、评估和应对及监控。为此，结合项目的开展，我们建立了如图2所示的生物仿制药研发的风险管理模型。项目负责人定期召开风险评估审查会，识别、评估各项风险及由此带来的偏差和危害，并且按照相应的控制措施进行应对。每次会议后，更新研发项目的风险管理记录，并长久保留相关历史文件进行参考。

结合PEG—EPO生物仿制药研发工作以及实践风险管理理论，我们有效规避了研发中的风险因素，使研发工作顺利开展，目前已完成临床前研究工作，正申请临床试验。我们在风险管理工作中认识到，研发项目风险管理是企业管理深化的体现，应列入项目工作计划，成为项目管理的一部分。

另一方面，药物研发本身是高投入、高技术的行业，与人体健康息息相关，相关风险因素很多，并且不少是重大风险，任何一个风险都可能导致研发项目的彻底失败。风险的控制不是一次性的，再科学的分析不可能一次准确识别所有风险及发生的概率。因此需要持续地定期进行风险审查评估，随时进行风险的监控，将发现的新风险及风险的新变化及时反馈，不断进行评估和控制，确保达成预期的风险控制目标。