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浅谈中药新药I期临床试验要点和实施中存在问题
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作者:
xiaoxiao
时间:
2015-6-23 08:14 PM
标题:
浅谈中药新药I期临床试验要点和实施中存在问题
浅谈中药新药I期临床试验要点和实施中存在问题
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审评一部 李攻戍
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指导 张毅（四川省中医中药研究院） 翁维良（中国中医研究院西苑医院）
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根据我国《药品注册管理办法》，I期临床试验为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。近年，随着中
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医药产业的飞速发展和国家对中药新药开发重点投资的导向作用，中药一类、五类新药的研究逐年增多，因此，提高Ⅰ期临床研究的水平显得更加重要。
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如何进行I期临床试验，特别是如何结合中药自身的特点做好I期临床试验，是一个值得研究者和评价者共同探讨的问题。现仅就I期临床试验的要点，及实施过程中存在的共性问题
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进行探讨，供同道商榷。
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一、中药I期临床试验的要点
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按照国际ICH三方协调指导原则：Ⅰ期临床研究通常为非治疗目的，是为了确定人体对其后临床试验中使用的药物剂量范围的耐受性，以及可预期的不良反应的性质。受试者为健康
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受试者或某类患者（如轻度高血压）。Ⅰ期临床研究可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法提高观察结果的有效性。根据ICH指导原则，结合中药的特点，中药Ⅰ期临
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床研究的要点如下：
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（一）剂量设计
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通常包括单剂量和多剂量两种给药方式，主要是为了评估药物的初始安全性和耐受性，Ⅰ期临床试验应当先进行单剂量试验，再进行多剂量试验。在具体临床试验中，单剂量组亦称单
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次给药组；多剂量组亦称多次给药组或连续给药组。
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如何对中药Ⅰ期临床试验进行剂量设计，重点是要明确初始剂量和最大剂量。从初始起始剂量至最大剂量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至
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高剂量逐个剂量依次进行。I期临床研究的剂量确定应当慎重，以保护受试者安全为原则。剂量设计时不仅要考虑到初始剂量和最大剂量的设计，还要考虑到剂量梯度和终止指标等问
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题。
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按照《中药新药临床研究指导原则》剂量选择的论述：“剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点，将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参
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考动物实验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初始剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测剂量的1/10-1/5量作为初始剂量。”孙瑞元教授
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孙瑞元，新药Ⅰ期临床研究，《中药新药临床研究指导原则》培训班讲义，2002年5月第151页总结建议的初始剂量设计标准见表1, 李家泰，《临床药理学》第二版，
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1998；298日本《医药品开发与临床试验》 中野重行,医药品开发与临床试验，科学出版社，1995中建议剂量设计标准见表2
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表1.初始剂量设计标准（孙瑞元教授）
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1.Blach well法 ：最敏感动物的LD50的1/600或最小有效量的1/60以下
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2.改良Blach well法（考虑安全性）：两种动物急性毒性LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以下
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3.Dollry法（考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50-1/100或同类药物临床治疗量的1/10以下
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4.改良Fibonacci法（起始剂量较大，用于抗癌药物）：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30
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表2.初始剂量设计标准(日本)
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1. 最敏感动物的LD50的1/600以下
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2. 最敏感动物最大耐受量的1/60以下
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3. 最敏感动物的ED50的1/60以下
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（这种情况下，所选择的药效学指标不一定是主要疗效指标）
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4.临床预计用量的1/10-1/20
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5.最小有效量的1/5以下
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6.如果是同类药物同等效果的情况下，其临床使用量的1/5-1/10以下
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对以上的初始剂量设计仔细分析发现侧重点各有不同，前者基本是根据临床前的药理毒理学实验结果，后者则偏重根据具体研发药物的特点及临床实际的情况。至于中药采用何种方法
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进行剂量设计，缺乏回顾性的分析和研究资料。仅就目前中药新药的Ⅰ期临床试验的现状而言，在设计初始剂量方面大致有如下几种方法：1.对于六类中药，因含有有毒中药需要进
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行Ⅰ期临床试验的品种，多为临床经验方，单次给药初始剂量制定是一般为单次临床常用量的1/3-1/5；2.如果是一类或五类药物，则多根据表1的方法进行估算，选择其中
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的最低剂量为初始剂量。
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最大剂量：一般有两种方法：(1) 动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10。(2) 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5～1/2。
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剂量梯度：根据临床前研究资料首先设计“起始剂量”及“最大剂量”。在此范围内，按递增比例，预设为4～8 个剂量。先由低剂量开始，每剂量用2～3人，接近治疗量后，每
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组6～8人。应注意：①剂量采用递增方式，因为不能确保较大剂量的安全性，不宜将大小剂量分组同时进行试验；②每位受试者只用一种剂量，不得再次用其它剂量。剂量递增设计
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技巧的运用在实际的Ⅰ期临床设计中是较困难的，递增系数过小，会增加不必要的试验例数，递增系数过大，会增加受试者的危险性。应根据不同药物的安全性采用不同的递增系数，
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如安全性范围较大的药物递增系数可以设计较大，但在临床前的毒理实验中安全性阈值较小的药物，其递增系数的制定应较为保守，这样对受试者的安全性才有保障。
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有关特殊途径用药的Ⅰ期临床试验有其特殊性，如眼科用药的单剂量组探讨则较困难，但在多剂量组中可以探讨其耐受性；皮肤科的外用药根据其临床前药理毒理学资料和临床实际用
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药情况可适当免做Ⅰ期临床。
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终止指标：耐受性试验不仅要找出不出现不良反应的剂量，还应了解出现轻度不良反应的剂量及其性质。因此通常以受试者出现半数轻度不良反应为试验终止指标。对于抗癌药等还可
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规定以出现较严重的毒性反应为试验终止指标。但如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。
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（二）疗程
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单次给药组为给药物1次试验即结束，而多次给药组的疗程则是需要探讨的问题。
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化学药物多次给药组的药代动力学试验一般连续给药7-10天。因多数中药难以进行药代动力学试验，对评价药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数所知甚少，因此，将中药多次给
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药组设计周期与化学药物相同，是否能够达到Ⅰ期临床试验目的，具有争议。近年来出现了按照预计临床疗程制定多次给药组时间的设计方法，如张培彤 张培彤; 朴炳奎; 富
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力; 赵福秀; 鲁歧，爱康胶囊Ⅰ期临床试验研究，中国新药杂志 1999年8（5）328-330 在爱康胶囊(人参皂甙Rg3)Ⅰ期临床试验中将21例健康受试者分为
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6,12,24,36,60,84和108mg七个剂量组,po,bid,共观察30天,停药后继续观察15天。结果:小剂量(6,12,24mg)组有增加食欲、体力和
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体重的作用;36mg以上组(包括36mg)口干现象十分普遍,部分志愿者出现咽干、咽痛、眼干等症状,但均能耐受,且随服药天数的延长而自行缓解。60mg以上组个别志
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愿者出现头晕、耳鸣、胸闷、多梦、口腔溃疡等症状,受试者中有1例ALT升高,1例ALP升高,个别受试者鼻中有血丝或血痂。结论:爱康胶囊安全范围广,耐受程度高,推荐
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Ⅱ期临床使用剂量为24 mg,bid。目前该药已经注册上市，其临床不良反应表现多为Ⅰ期临床试验所发现的不良反应。这种设计方法在化学药物的Ⅰ期临床试验中也有报道，
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如抗癌新药尿多酸肽注射液的Ⅰ期临床试验中，也将多次给药组疗程设计为4周，进行耐受性试验 李青, 冯奉仪, 董梅, 罗扬，尿多酸肽注射液Ⅰ期临床耐受性研究，中国新
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药杂志 2002V11N7 561-563 ，对于某些病种、某些选择轻型患者做为受试者的耐受性试验，这种设计方法是可行的，但是否适合所有的中药Ⅰ期临床试验，也不
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能一概而论。因此，鉴于目前中药药代动力学研究较薄弱的现实情况下，如何合理设计多次给药组的疗程，建议申办者和临床研究单位针对Ⅰ期临床试验的目的，根据药物特点及临床
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实际情况，并考虑到伦理学等问题，合理进行制定。
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（三）Ⅰ期临床试验例数的确定
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按照《药品注册管理办法》的规定，Ⅰ期临床试验最低病例数要求20-30例，而例数的确定在Ⅰ期临床试验具体实施过程中有较大的灵活性。在低剂量组，可用2-3例，随着剂
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量的增加，则受试者数量逐渐递增，递增的目的是在最少的受试者中尽快的发现不良反应。如在某个剂量组中，如果4个人中有1个发生不良反应，那么建议同剂量组再增加2个人进
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行试验，如果这2个人都出现不良反应，那么6人中则有3人出现不良反应，达到半数，试验终止；如果这2人没有或只有1人出现不良反应，那么建议进行下一个剂量组，很可能下
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一个剂量组的受试者就会出现半数出现不良反应，那么试验按照方案的预先设计就可以中止。
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应该明确的一点是，Ⅰ期临床试验的例数往往是预先难以确定的，不应只是考虑到满足法规的要求，应根据临床实际出现的情况进行及时调整，一般一个设计严谨而周密的Ⅰ期临床试
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验，往往试验结束后的最终例数都超过30例。
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（四）不良反应
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耐受性试验是为人体药物代谢动力学试验及II期临床研究提供用药剂量，需要权衡受益与风险比。一个剂量与疗效成正比药物，其限制剂量的重要因素就是不良反应。如剂量选择过
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小，不良反应减少，固然安全，但II期临床试验的疗效可能大大降低。反之，剂量选择过大，II期临床试验时疗效可能提高，而不良反应将会增多。对于抗癌药，目前常用药物在
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治疗剂量下均有一定不良反应，这类药物可选较大剂量，可以出现中度以上的不良反应。对于一般常见病的药物，特别是预防性药物，应选较小剂量，可以出现轻度的不良反应。同时
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也应考虑的不良反应的危害程度，不良反应危害较轻，易耐受不需处理，不影响日常活动者，可选较大剂量。不良反应的危害性大的药物，尽管用药剂量在耐受量以下，考虑到个体差
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异，一旦发生，后果严重，则应选较小剂量。
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1、不良反应的程度一般可按下列标准划分：
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①轻度不良反应：略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡等
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②中度不良反应：有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘等
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③重度不良反应：严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。
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2、不良反应的确定：
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在中药Ⅰ期临床试验中，由于药物特点的不同，表现的不良反应也不同，如口服中药如果含有大黄，则出现腹泻；内含马钱子，患者会出现的士宁类中毒的症状，如肢体麻木、咀嚼肌
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痉挛等。注射剂的不良反应较口服药物多，如生脉注射液会出现受试者的兴奋；某些内含洋金花类药物会出现头晕，恶心，思睡等症状；注射剂还经常会出现局部刺激症状。在Ⅰ期临
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床试验方案设计时，应对药物预计可能对人体产生的损害充分加以考虑，应重点观察其相关不良反应，并在试验前制定相应的中毒抢救措施，对进行试验的医生护士进行培训，用药前
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后均应作详细记录。一般观察24小时，个别药物可观察2～5天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。
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关于Ⅰ期临床试验不良反应的确定应非常慎重，尤其是中药，由于其干扰因素较多，应注意排除非药物本身所致不良反应的影响因素。如某注射用多糖在原临床研究基地的Ⅰ期临床试
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验中因出现发热、皮疹等过敏反应），更换另一家临床研究基地后，选择皮试的方法筛选受试者，在受试者中，皮试阳性占32.5%，即约1/3受试者皮试阳性，在此基础上重新
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进行剂量、用药周期的设计，确定皮试阴性的受试者30例。试验结束后，仅高剂量组有1例受试者出现头晕症状，但不需药物治疗，可自行缓解，且各项检测指标正常，其余受试者
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未出现任何药物引起的不良反应，各项检测指标正常，由此证明该药在有效剂量内使用安全，无明显毒性。这个品种给我们的启示如下：（1）本品属于中药五类，药物组成为植物药
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的有效部位，与化学合成药不能等同，这种皮试方法是否科学可行，有待进一步论证。应选用同类中药的注射液等进行皮试，将其皮试阳性率与本品种做对照研究，探讨中药注射剂进
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行皮试是否具有临床意义。（2）原临床研究基地的过敏反应，是否是药物过敏，还是因为制剂工艺的问题所致，难以确定。因此，应对有关中药、尤其是中药注射剂Ⅰ期临床试验不
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良反应的确定应进行方法学研究。
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3、不良反应的处理方法：
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不良反应在Ⅰ期临床试验中出现是否进行对症治疗，主要是要根据患者不良反应的严重程度及保障受试者安全的前提下来判断，在单次给药组中，因为是1次给药，出现不良反应主要
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以密切观察为主，一般轻度不良反应不需对症处理，重点观察其何时消失。中、重度不良反应则需对症处理。多次给药组中出现中、重度不良反应是否对症治疗，主要是根据方案的设
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计要求，如果受试者出现与试验药物有关的持续存在的不良反应，则需对症治疗，并考虑试验终止。在多次给药中出现的不良反应是否对症处理这一问题上，还需根据临床的具体实际
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情况做出正确的判断，其基本原则是要在保护受试者安全的基础上，尽量按试验设计来进行。
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（五）Ⅰ期临床总结
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在Ⅰ期临床试验总结中最终应为II期临床研究确定合适的剂量、用药间隔和疗程。其中具体应回答的问题如下：①I 期临床试验的安全剂量，②推荐II期临床研究的剂量及其理
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由，③未发生不良反应的剂量，④发生轻度不良反应的剂量，⑤发生中度不良反应的剂量。⑥不良反应的性质，危害程度，发生时间，持续时间，有无前期徵兆等。在总结过程中有如
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下问题需要注意：
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(1)统计分析及专业分析：耐受性试验人数甚少，因此个例的专业分析更为重要。有些检测数据(如血细胞计数等)可能在统计学显著性检验上有显著意义(P＜0.05)，如数
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据仍在正常范围内，应从专业上仔细判断是否有临床意义。
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(2)个别受试者的重要不良反应：一旦发现重要不良反应或检验明显异常，应及时进行剂量相关性分析，以判断该结果是否确属药物所致。
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(3) 剂量依赖关系：I期临床的剂量是依次递增的，应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予重视。
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(4) 反应的时间关系：耐受性试验不设对照组，但每位受试者都有一系列时间上的观测数据，应重视不良反应发生的时间，是渐次加重，还是自行缓解。并用自身前后对
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比进行分析。
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(5) 同时观察药效：在不增加受试者痛苦的前提下，可进行一些无创性检查。但应指出：耐受性试验如果是在健康人体进行的，所得结果并不反映该药对病人的疗效。
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在Ⅰ期临床总结中如何推荐Ⅱ期临床试验剂量是非常重要的问题，建议参照ICH-E4：《药品注册所需的量效关系资料》，其主要原则：相对较高的初始剂量可推荐用于剂量安全
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大的药物，或用于治疗需快速有效干预的进展性疾病的速效药物。较高的初始剂量对剂量安全范围小的药物可能不适用。最终目的是选择最小有效剂量或疗效不再增加的最大剂量。可
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以在Ⅱ期临床试验进行剂量探索，初步评价药物量效关系。在以往很多研究中发现，随着时间延长，疾病有自发好转的倾向，这种好转与增大剂量及药物蓄积所引起的效应增大难以区
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别。这会导致将研究中所使用的最大耐受剂量作为推荐剂量的倾向，这种方法常使得实际应用剂量超过需要的剂量，因此，即使未发现不良反应，也不宜采用最大耐受量作为推荐剂量
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。但是，关于ICH不宜采用最大耐受量作为推荐剂量的这种观点，用于中药制定剂量的依据是否合适，需进行回顾性的研究探讨，并应根据中药自身的特点，Ⅰ期临床受试者等情况
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综合而定。
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二、Ⅰ期临床试验实施中所存在的问题
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在临床试验具体实施中如何排除干扰，保证质量，除了临床研究基地制定相关SOP，提供良好的急救仪器和措施外，重点还应注意如下问题：
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（一）给药方式
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给药方式应根据药物的给药途径进行设计，一般分为口服给药、肌注、静脉滴注等途径，给药方式应在方案中预先设计，并在实际中贯彻执行，避免随意而为，影响受试者对药物的反
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应。如口服给药如没有进食对药物吸收影响的临床前研究资料，则要求受试者空腹，强调每组受试者需同时给药，饮用水质、水量一致。
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（二）受试者的选择
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一般选择健康志愿者，特殊病证或毒性较大或耐受性在正常人与患者间差异较大的药物，如抗癌药，抗心率失常药，降压药，降糖药等，可以选择心肝肾血功能基本正常的志愿轻型患
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者为受试对象。关于性别，国外一般选择健康男性，我国似乎没有特殊的限定，《中药新药临床研究指导原则》中建议男女各半。国外Ⅰ期临床试验中多选择男性做为受试者，原因可
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能如下，首先女性为弱者，有自身的生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入，其次女性受试者，在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，
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有可能在女性患者中较易出现；有时很难辨别是否与药物有关，而且在Ⅰ期临床多次给药的试验中，如果疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者不宜参加。另外，
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目前国内有一种倾向，有些申办者去偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群都是弱势人群，选择他们进行Ⅰ期临床试验是不符合赫尔辛基原则的。
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此外，若为保证Ⅰ期临床试验避免偏倚，也可考虑随机分组或设计安慰剂组。
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（三）安全性检测指标的选择
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对受试者的入选应严格要求，除了全面仔细而严格的健康检查之外，应根据临床前的毒理学所提供的资料，有针对性的选择检测指标。如当有些药物已知可能对肝脏有损害时
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，一定要注意排除受试者既往的肝脏疾病。为了保证筛选出真正健康受试者，需要在方案制定时就要根据药物的特点，周密确定安全性检测指标。
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（四）影响临床试验质量的经济方面的干扰因素
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Ⅰ期临床试验的受试对象主要为健康受试者，因此涉及到经济补偿的问题，经济补偿本身属于市场行为，靠市场调节即可。但是，由于中药Ⅰ期临床研究基地在技术及设备等方面条件
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各有不同，以何种指标作为受试者补偿的依据尚无相对统一的标准。仅就目前对中药Ⅰ期临床研究受试者的补偿金额而言，多数偏高，有可能使会出现受试者因经济的诱惑隐瞒以往的
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健康情况而参加临床试验，使临床试验的质量受到影响。有关经济补偿应根据地区的经济情况、所试验药物的安全性情况等因素，结合伦理学原则合理制定。
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（五）中药药物代谢动力学的探讨
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有关中药的药代动力学，《药品注册管理办法》中要求在具有技术可性时需进行。一般根据人体耐受性试验确定的三个剂量，在人体(主要是健康志愿者)测定血中药物浓度的历时性
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变化，进行药代动力学分析，计算有关药代动力学参数。了解新药的吸收、分布、消除的特点，为II期临床研究提供合适的给药方案。根据法规，中药一类新药应进行人体药物代谢
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动力学研究，因其成分明确，结构式清楚，参照化学药品关于药物代谢动力学的技术要求。
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除一类药物之外，目前其它注册类别的中药新药进行Ⅰ期药代动力学的寥寥无几，使药物吸收、排泄等相关参数缺失，影响了对中药有效性及安全性的整体评价，因此亟需开展中药新
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药的药代动力学的研究，这需要药学，制剂，药理学等多方面共同的努力，进行技术上的探索。
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综上所述，中药Ⅰ期临床试验中仍存在着设计中的困惑和实施中的具体问题。而Ⅰ期临床试验是非常重要的，也是最易被忽略的。化学合成药的Ⅰ期临床试验起步早，相当多的经验可
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借鉴在中药Ⅰ期临床试验中，国外的化学合成药如抗肿瘤药在Ⅰ期临床试验后，甚至上市多年后，根据临床实际中发现的问题，重新需要进行Ⅰ期临床试验 孙燕，抗肿瘤新药临床试
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验的发展及经验和教训，中国新药杂志，2000年9（3）145-148
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，如环磷酰胺，最初推荐剂量是200mg,iv ，隔日一次，而目前一般是400-600mg/m2，iv，1次/周。紫杉类最初推荐的给药方法是
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135-175mg/m，每3周给药一次；而在实践中发现每周给药1次不良反应降低，而疗效有一定提高，紫杉类药物每周给药因此成为重要的研究课题。而中药在这方面的起步
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较晚，目前尚无此类研究报道，而中药临床实际超量使用药物或改变用药方法的情况并不少见，如何规范用药，提高中药的临床研究水平，提高药物疗效，保证药物的安全性，需要药
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政管理部门和科研部门配合，正确引导，积极进行药物再评价的研究。
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目前中药Ⅰ期临床试验存在的主要问题如下：1、有些药物似乎未达到MTD（最大耐受量或最小毒性剂量），其主要原因是主观认为中药的不良反应较少，一般达到临床2-3倍量
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即认为达到最大耐受量，结果得出的Ⅱ期临床试验推荐剂量偏低，可能直接影响了Ⅱ期临床试验的疗效。2、临床研究单位在临床方案设计时没有充分认识到，临床前毒理学所提供安
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全性数据与实际人体临床试验存在的差距，对安全性指标的设计偏少，评价不够细致。3、某些一类、五类药物有效量与致死量接近，使临床承担着较大的安全性风险。4、某些药物
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制剂的质量尚未完全控制，给Ⅰ期临床试验实施带来了困难。
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新药开发是一个的循序渐进的过程，Ⅰ期临床试验是药物早期研发的重要阶段，重视Ⅰ期临床试验的设计和实施，可以尽早的发现药物的特点，获得风险和受益比的信息和资料。鉴于
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目前中药Ⅰ期临床试验存在的诸多问题，应尽早开展回顾性的研究，探索和发现中药Ⅰ期临床试验方法学的规律，提高中药Ⅰ期临床试验水平，以用于支持规模更大、目的性更强的后
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续的中药新药的临床研究。
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参考文献
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李青, 冯奉仪, 董梅, 罗扬，尿多酸肽注射液Ⅰ期临床耐受性研究，中国新药杂志 2002V11N7 561-563
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孙燕，抗肿瘤新药临床试验的发展及经验和教训，中国新药杂志，2000年9（3）145-148
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类别:审评一部
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作者:
pflang
时间:
2015-7-9 08:55 AM
谢谢楼主分享
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