1. 基因毒性杂质研究概况
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基因毒性化合物是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。由于基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏性风险，这种破坏可能导致肿瘤的产生，所以近年FDA、EMA、ICH等权威机构都发布了相关的指导原则，明确了对基因毒性杂质的限度规定，要求对原料药及制剂产品中的基因毒性化合物进行分析和控制；越来越多的医药企业在新药研发过程中也会着重关注基因毒性杂质的控制和检测，以满足新药注册申报的要求.
常见的基因毒性杂质类型:
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2. 基因毒性杂质来源
在新药合成、纯化等生产过程中所用到的原料、试剂，产生的副产物或工艺杂质等，以及原料药和制剂产品储存运输（与包装物接触）过程可能产生基因毒性杂质，这类杂质含量的高低直接影响到药品使用的安全性。9 ^8 X" }- ?2 ]- F6 Z8 s( c
5 W* C' }% v0 X3. 基因毒性杂质的限度
基因毒性杂质的限度一般被定义为可接受风险的摄入量TTC （Threshold of Toxicological Concern），该阈值一般用于定义不会产生显著致癌性或其他毒性作用，但又未能明确研究的化合物的摄入量或暴露量，TTC估值为1.5μg/人/天。
对于如此低含量的基因毒性杂质分析，我们需要如何检测？如何建立一个准确可信的分析方法？法规部门对于基因毒性杂质检测方法有何要求？
在这里我们给大家介绍一些常见的分析方法开发的技巧和思路。
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1. 大多情况下，常用的分析检测仪器如HPLC或GC即可满足一般基因毒性杂质的分析，但拥有更高专属性和灵敏度检测器的GC-MS、LC-MS、LC-MS/MS等是开发低限度毒性杂质的更好选择； # |: D2 g! K, L% @ B" E$ j6 v
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! _: v0 }, e9 L' n p$ X1 A& n2. 对于没有紫外吸收、分子量又很小的杂质，选择合适的衍生化试剂，可以明显增强待分析杂质的色谱响应或质谱响应，增大待分析物分子量的同时也可以降低质谱检测器的基线干扰，提高方法灵敏度；
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3. 基因毒性杂质的定量方法选择可以参考毒性杂质含量限度水平确定，一般较高限度的情形可采用外标法定量测试其含量值，对于较低限度的杂质也可以采用半定量的限度检查的方法，对比待测物中基因毒性杂质的含量水平是否在限度范围之内。
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