加拿大对合成用起始原料的相关要求简介 ——CDE - 药群论坛

2007年5月23日加拿大卫生部在其网站上公布了一份药学方面的问题与解答，其中一个问题是“对于化学合成的原料药，在提供其起始原料的资料时应详细到何种程度？”。对此问题，加拿大卫生部治疗产品局药学评价司的回答如下：
尽管ICH的Q7A指导原则中对原料药的起始原料（API Starting Material）有一个定义，但与本文中的合成用起始原料(starting material for synthesis) 有所不同。这两个概念之间可互为补充，因为两者的出发点不同，Q7A指导原则中的起始原料主要是基于GMP的管理要求而确定的，而本文中的合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。在很多情形下，合成用起始原料在合成路线中的位置要比Q7A中的原料药起始原料提前好几步。该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。
一般而言，申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：
1）应是合成原料药的最后中间体[注]前一步或几步的合成前体。
2）已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。
3）有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。
[注]：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。
应当提供将某一化合物选为合成用起始原料的依据，并提供其标准制订的依据。
为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。
从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。
从以上要求我们可以看出：由于起始原料中残留的各种杂质均可能带入到原料药中，从而影响药品的安全性。因此，加拿大卫生部在审评原料药时，对起始原料的相关资料也非常重视，主要是从起始原料的选择、制备工艺与可能引入的工艺杂质、严格的质量标准等几个方面对起始原料进行质量的全方位控制，并要求原料药生产厂提供相应的资料。这与我们中心在去年一月内部讨论制定相关技术要求的思路是基本一致的。希望各原料药申报单位在选择合适的起始原料时予以参考，从源头上就采取措施保证原料药的质量。

发布日期	20070706
栏目	化药药物评价>>化药质量控制
标题	加拿大对合成用起始原料的相关要求简介
作者	黄晓龙
部门
正文内容	审评四部黄晓龙 0 a5 H5 S. m# P 2007年5月23日加拿大卫生部在其网站上公布了一份药学方面的问题与解答，其中一个问题是“对于化学合成的原料药，在提供其起始原料的资料时应详细到何种程度？”。对此问题，加拿大卫生部治疗产品局药学评价司的回答如下：; M4 k! d. H" s 尽管ICH的Q7A指导原则中对原料药的起始原料（API Starting Material）有一个定义，但与本文中的合成用起始原料(starting material for synthesis) 有所不同。这两个概念之间可互为补充，因为两者的出发点不同，Q7A指导原则中的起始原料主要是基于GMP的管理要求而确定的，而本文中的合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。在很多情形下，合成用起始原料在合成路线中的位置要比Q7A中的原料药起始原料提前好几步。该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。 + W c4 E0 t/ a( [' @ 一般而言，申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求： ' l$ `+ J4 \|2 Q/ a: p 1）应是合成原料药的最后中间体[注]前一步或几步的合成前体。 1 k7 m3 S2 H& U% x3 U3 _ 2）已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。$ O, A3 A! R& P 3）有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。 ; U2 W" t `* E3 N[注]：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。- N( w/ r! H- d y- \|2 Q$ R+ I 应当提供将某一化合物选为合成用起始原料的依据，并提供其标准制订的依据。6 h! Z* k' \|+ [* ^ K8 k 为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。9 p: n6 ]' i& k2 N( @( Y0 z" X 从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。 4 a$ v) A% H: L, u# o6 E 从以上要求我们可以看出：由于起始原料中残留的各种杂质均可能带入到原料药中，从而影响药品的安全性。因此，加拿大卫生部在审评原料药时，对起始原料的相关资料也非常重视，主要是从起始原料的选择、制备工艺与可能引入的工艺杂质、严格的质量标准等几个方面对起始原料进行质量的全方位控制，并要求原料药生产厂提供相应的资料。这与我们中心在去年一月内部讨论制定相关技术要求的思路是基本一致的。希望各原料药申报单位在选择合适的起始原料时予以参考，从源头上就采取措施保证原料药的质量。
备注